Satu ubat baru yang dipanggil WNTinib berpotensi untuk menangguhkan pertumbuhan tumor dan meningkatkan kadar survival dalam kes hepatoblastoma, sejenis kanser hati yang serang kanak-kanak. Kesan positif ini dapat dilihat melalui sel kanser yang diambil dari pesakit dan ditanam dalam tikus.
Pasukan penyelidik kini berusaha untuk mengenal pasti kanak-kanak yang mungkin mendapat manfaat daripada rawatan ini, menurut Ugnė Balasevičiūtė, seorang penyelidik pemula di Kumpulan Penyelidikan Onkologi Hepatik Terjemahan yang diketuai oleh Profesor Josep M. Llovet di Institut D’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) di Barcelona, Sepanyol. Beliau mengeluarkan pendapat ini semasa Simposium EORTC-NCI-AACR ke-36 di Barcelona.
Walaupun hepatoblastoma adalah penyakit yang jarang berlaku, ia merupakan jenis kanser hati yang paling kerap berlaku pada kanak-kanak di bawah umur tiga tahun, dengan 1.8 kes setiap juta kanak-kanak setiap tahun, dan bilangan kes semakin meningkat. Pilihan rawatan yang sedia ada sangat terhad, terutama sekali pembedahan dan kemoterapi. Misalnya, dua ubat kemoterapi biasa, cisplatin dan doxorubicin, boleh menyebabkan kesan sampingan yang serius dan jangka panjang seperti kehilangan pendengaran dan masalah jantung.
Ugnė Balasevičiūtė berkata: “Kesan sampingan kemoterapi boleh memberi impak besar pada kanak-kanak yang dirawat pada usia muda, menunjukkan betapa pentingnya ada ubat baru yang lebih berkesan dan boleh diterima dengan baik oleh pesakit pediatrik.”
Selama setahun, Ugnė bekerja di Icahn School of Medicine di Mount Sinai, New York, di mana penyelidik bekerjasama dengan Profesor Llovet dan Profesor Ernesto Guccione telah menemukan WNTinib, sebuah molekul kecil yang menyasarkan mutasi genetik utama dalam hepatoblastoma, iaitu CTNNB1, sambil melindungi sel-sel sihat.
“Mutasi dalam gen CTNNB1 adalah perubahan paling biasa dalam sel hepatoblastoma, terjadi dalam sekitar 90% kes. Ini menunjukkan ia dapat menjadi sasaran untuk ubat yang menyasarkannya. Namun, menyasarkan mutasi CTNNB1 adalah rumit dan tiada terapi yang diluluskan lagi. Kami ingin melihat jika WNTinib, yang merupakan penghambat berkesan dan khusus menyasarkan tumor dengan mutasi CTNNB1, berkesan ke atas sel hepatoblastoma dan untuk mengkaji mekanisme rintangan terhadap ubat ini,” jelaskannya.
Pasukan penyelidik menggunakan tiga model; mereka menanam tisu tumor dari pesakit ke dalam tikus, serta dua garis sel kanser bernama HepG2 dan TT001 yang ditubuhkan dari tumor pesakit dan dibudayakan di makmal. Semua tumor dan sel kanser ini mempunyai mutasi CTNNB1.
“Menggunakan tikus untuk memodelkan kesan WNTinib ke atas sel kanser dapat menggambarkan keputusan dengan lebih baik bagi pesakit manusia, kerana ia menunjukkan bagaimana ubat tersebut disebarkan ke seluruh tubuh dan bagaimana cara tubuh memetaboliskannya,” jelas Ugnė.
“Kami melihat pertumbuhan tumor yang berkurangan dengan ketara dan peningkatan survival yang ketara pada hari ke-21 dalam tikus yang ditanam dengan tisu tumor pesakit. Yang menarik, survival median bagi kumpulan tikus yang menerima WNTinib adalah dua kali ganda, iaitu 42 hari, berbanding kumpulan kawalan yang hanya 21 hari,” tambahnya.
Dalam model kedua, di mana tikus ditanam dengan garis sel HepG2, WNTinib menunjukkan penangguhan pertumbuhan tumor yang ketara dibandingkan dengan kumpulan kawalan. Pada hari ke-8, tumor yang dirawat adalah 30% lebih kecil berbanding dengan kumpulan kawalan, dan 46.5% lebih kecil pada hari ke-10. Survival median bagi tikus yang dirawat adalah 16 hari, berbanding sembilan hari untuk kumpulan kawalan. Yang menarik, sebuah tikus dalam kumpulan rawatan masih hidup setelah 148 hari.
Begitu juga dalam model ketiga dengan garis sel TT001, WNTinib menunjukkan kesan yang sama. Pada hari ke-8, tumor yang dirawat adalah 26% lebih kecil, dan 23% lebih kecil pada hari ke-10. Dalam kumpulan ini, 45% tikus hidup lebih dari 30 hari dan ada tiga tikus yang masih hidup setelah 106, 118, dan 127 hari, berbanding tiada tikus dalam kumpulan kawalan yang hidup lebih dari 20 hari.
“Yang menarik, tumor menyusut dalam 45% tikus TT001 yang dirawat dengan WNTinib dan, dalam kes ini, tumor hilang sepenuhnya dalam 80% daripadanya,” tambah Ugnė.
“Secara keseluruhan, dalam ketiga-tiga model pra-klinikal ini, kami melihat penghambatan pertumbuhan tumor yang berkesan dan peningkatan ketara dalam kadar survival bagi hepatoblastoma dengan mutasi CTNNB1. Penemuan ini mencadangkan strategi rawatan baru yang menjanjikan untuk meningkatkan survival kanak-kanak dengan hepatoblastoma yang menghidapi mutasi CTNNB1. Namun, kajian lanjut mengenai cara WNTinib berfungsi adalah perlu,” ujarnya.
“Matlamat jangka panjang adalah untuk meningkatkan keberkesanan dan mengurangkan toksisiti umum melalui penggunaan ubat seperti WNTinib untuk merawat tumor hepatoblastoma yang mempunyai mutasi CTNNB1.
Penyelidik juga telah menyaring enzim yang dikenali sebagai kinase, yang terlibat dalam proses selular. Dari 763 gen kinase manusia, mereka mengenalpasti beberapa yang berpotensi berperan dalam respons kanser kepada WNTinib dan dalam mekanisme rintangan terhadap ubat ini. Kini, mereka sedang menilai beberapa yang paling menjanjikan, seperti DYRK1A, PRKC1, dan CDK14, untuk melihat jika mereka dapat menjadi sasaran untuk rawatan WNTinib bersama ubat lain.
“Kami telah mengenal pasti protein DYRK1A, di mana penghambatannya mungkin meningkatkan keberkesanan WNTinib. Data awal dalam garis sel menunjukkan bahawa kepekatan rendah penghambat ini boleh meningkatkan sensitiviti kepada WNTinib. Namun, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk mengesahkan temuan ini,” tambahnya.
Ugnė menutup dengan berkata: “Memahami mekanisme dan keberkesanan WNTinib dalam kanser hati dapat membuka peluang untuk meneroka potensinya dalam kanser lain yang memiliki mutasi CTNNB1. Ini berpotensi memberi impak kepada garis panduan klinikal dan pengurusan pesakit hepatoblastoma, serta meningkatkan hasil rawatan untuk pesakit dengan kesan sampingan yang lebih sedikit dan mendorong perubatan presisi dalam merawat kanser.”
Dr. Tim Greten, penyelidik kanan di Pusat Penyelidikan Kanser, Institut Kanser Nasional, Amerika Syarikat, adalah pengerusi bersama Simposium EORTC-NCI-AACR dan seorang pakar dalam kanser hati. Beliau tidak terlibat dalam penyelidikan ini. Dia memberi komen, “Hepatoblastoma pada kanak-kanak adalah penyakit yang jarang, tetapi, bergantung kepada tahap diagnosis, ia sering dapat disembuhkan. Namun, rawatan yang sedia ada boleh meninggalkan kesan sampingan yang teruk dan kadang-kadang kekal bagi kanak-kanak ini. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk rawatan yang kurang toksik. Kerja oleh Ugnė Balasevičiūtė dan rakan-rakan nampak menjanjikan dan, jika disahkan oleh penyelidikan selanjutnya, WNTinib boleh dikembangkan menjadi ubat yang mampu membunuh sel kanser tanpa merosakkan sel dan tisu yang sihat. Ini masih awal, tetapi kami berharap dapat melihat jika WNTinib dapat memenuhi harapan ini.”
Sumber:
European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)