Antimalarials yang ditemui dalam seratus tahun yang lalu terbukti berkesan melawan malaria. Namun, parasit yang menyebabkan penyakit ini sering kali mengembangkan ketahanan terhadap ubat-ubatan ini, sehingga memerlukan pilihan baru.
Para saintis baru-baru ini menemui satu molekul kecil yang dapat menekan parasit penyebab malaria, baik dalam ujian makmal maupun pada tikus yang disesuaikan dengan manusia. Yang menarik, parasit-parasit ini juga mengalami kesulitan dalam membangun ketahanan terhadap sebatian ini. Inilah yang menjadikan sebatian ini calon antimalarial yang menjanjikan (lihat Science 2024, DOI: 10.1126/science.adm7966).
Isosyanoterpena adalah kumpulan produk asli yang ditemui dalam spons laut dan memiliki pelbagai sifat seperti antibakteria, antifungal, dan antimalarial. Sayangnya, banyak sebatian ini cukup rumit dan susah untuk disintesis, jadi para ahli kimia mencari analog lain yang lebih mudah dibuat di makmal.
Chris Vanderwal, seorang ahli kimia organik di University of California, Irvine, merupakan salah satu yang pertama menyintesis sebatian antimalarial isosyanoterpena bernama kalihinol B. Dalam proses penyederhanaan kalihinol B, timnya mendapati sebatian kecil yang dipanggil MED6-189 masih mengekalkan sifat antimalarial kalihinol B.
Tim peneliti menguji MED6-189 terhadap isolate Plasmodium falciparum—parasit penyebab malaria utama di manusia. Hasilnya, MED6-189 mampu menghambat pertumbuhan P. falciparum yang normal dan yang telah mengembangkan ketahanan terhadap antimalarial. Lebih menarik lagi, sebatian ini juga berkesan terhadap dua spesies Plasmodium lain.
Sebuah probe fluoresen yang disambungkan kepada sebatian dan ujian interaksi ubat dengan antimalarial lain menunjukkan bahawa MED6-189 menyasar apikoplast, organel khusus parasit di mana asid lemak dan molekul penting lain disintesis. Analisis transkriptomik, metabolomik, dan proteomik menunjukkan bahawa sebatian ini mungkin mengganggu beberapa jalur molekul yang penting untuk kelangsungan hidup parasit. MED6-189 juga terbukti berkesan dalam model tikus yang dijangkiti, yang dikategorikan untuk sirkulasi darah manusia.
Ada kalanya, parasit mampu mengembangkan ketahanan terhadap antimalarial kecil dalam beberapa minggu sahaja. Namun, untuk P. falciparum mengembangkan toleransi terhadap MED6-189, diperlukan sekitar 36 bulan tekanan ubat secara berterusan.
“Setelah banyak kali gagal, akhirnya setelah 3 tahun, kami berhasil mendapatkan parasit yang sedikit resisten,” kata Karine Le Roch, seorang biologi di University of California, Riverside, yang memimpin kajian ini. “Kemungkinan ini kerana sebatian ini menyasar banyak enzim dan jalur yang berbeza.”
Sekarang, para saintis merancang untuk menguji keberkesanan sebatian ini pada primata bukan manusia. Selain itu, mereka juga ingin lebih menyederhanakan MED6-189 kerana penghasilan sekarang tidak terlalu menjimatkan kos. Vanderwal dan Le Roch menambah bahawa dengan terus mengkaji mekanisme tindakan molekul ini, mereka mungkin dapat merancang antimalarial lain yang menyasar jalur molekul tertentu.
“Kerja ini merupakan demonstrasi penting tentang betapa bermanfaatnya produk semula jadi untuk penemuan biologi. Tetapi lebih dari itu, ia menunjukkan bahawa produk semula jadi itu hanya permulaan, bukan tujuan akhir, dalam sintesis,” kata Ryan Shenvi, seorang ahli kimia sintetik di Scripps Research yang tidak terlibat dalam kajian ini melalui email. “Kalihinol telah menarik perhatian ramai selama bertahun-tahun, tetapi MED6-189 yang dicipta oleh Vanderwal menunjukkan bagaimana untuk memanfaatkan daya tarikan itu dengan cara yang produktif.”
