Penyangkalan: Artikel yang dikeluarkan lebih awal ini tidak dianggap sebagai versi akhir. Sebarang perubahan akan dicerminkan dalam versi dalam talian pada bulan apabila artikel ini secara rasmi dikeluarkan.
Afiliations Penulis: Epicentre, Paris, Perancis (D.-L. Ardiet, G. Komanda, R.M. Coulborn, E. Grellety, F. Grandesso, F. Luquero, K. Porten); Kementerian Kesihatan, Kinshasa, Republik Demokratik Kongo (J. Nsio, R. Kitenge, D.L. Ngwanga, B. Matady, M. Mossoko, J.K. Ngwama); Médecins Sans Frontières Perancis, Paris (G. Manangama); Institut National de la Recherche Biomédicale, Kinshasa (P. Mbala, S. Ahuka-Mundeke); Universiti Kinshasa, Kinshasa (S. Ahuka-Mundeke)
Menilai kemungkinan seseorang menghidapi penyakit virus Ebola (EVD) berdasarkan gejala semata-mata merupakan tantangan besar bagi pekerja kesihatan. Gejala yang tidak spesifik ini sering kali mirip dengan penyakit lain, terutama pada fasa awal, yang menyukarkan proses diagnosis. Oleh itu, untuk melindungi semua yang terlibat, kita perlu menggunakan definisi kes yang lebih luas untuk mengenali EVD (1-8). Ini termasuk keperluan untuk pengasingan dan ujian secara sistematik walaupun hanya sedikit dari mereka yang kemungkinan sebenarnya dijangkiti, dan metode ini memerlukan banyak ujian molekular, seperti RT-PCR. Namun, pendekatan ini mempunyai kekurangan seperti kos yang tinggi dan kesesakan dalam bilik pengasingan (9,10), kelewatan pengesanan penyakit serius yang lain (11), serta ketidakpuasan masyarakat terhadap langkah-langkah respons yang diambil (12). Ini semua boleh mendorong penyebaran virus dalam komuniti.
Apa yang dapat meningkatkan efisiensi respons menghadapi EVD adalah keupayaan untuk mengklasifikasikan pesakit dengan cepat dan tepat berdasarkan kemungkinan mereka menghidap EVD. Misalnya, jika kita dapat mengehadkan ujian RT-PCR kepada kategori pesakit berisiko tinggi, ini dapat mengurangkan penularan virus di pusat kesihatan (13). Pendekatan triaging ini bukan sahaja mempercepatkan diagnosis tetapi juga membantu dalam mengawal penyebaran wabak dengan mengesan pesakit EVD dan kontak mereka dengan lebih cepat. Dengan klasifikasi awal, kita juga dapat mengesan kes-kes EVD lebih cepat di fasiliti kesihatan sebelum wabak diumumkan.
Sistem algoritma klinikal dan alat pemarkahan bertujuan untuk menilai kemungkinan jangkitan atau keseriusan penyakit berdasarkan bukti klinikal dan epidemiologi. Dalam konteks EVD, beberapa kajian sebelumnya telah menghasilkan skor berdasarkan tanda-tanda tertentu, tetapi kebanyakan algoritma ini dibangunkan menggunakan dataset yang kecil dan belum diuji secara prospektif. Walau bagaimanapun, ada ringkasan yang menunjukkan bahawa skor ini berpotensi sebagai alat klasifikasi risiko EVD (6, 15-21).
Pekerjaan terdahulu kami telah mengenal pasti dua fasa penyakit berkenaan EVD dengan manifestasi klinikal yang berbeza (22). Dengan menggunakan data tersebut, kami telah mengembangkan dan menilai algoritma keputusan pantas baru untuk menilai risiko EVD, dengan mengambil kira 4 variabel utama dan 13 variabel penilaian dari waktu bermulanya gejala hingga pasien mencari rawatan (dikenali sebagai “waktu-presentation” dalam artikel ini). Algoritma ini membahagikan pasien kepada tiga kategori risiko: risiko rendah, risiko sederhana, dan risiko tinggi.
Populasi Kajian, Dataset, dan Variabel
Dataset latihan, yang diterangkan dengan lebih terperinci di tempat lain (22), termasuk semua pasien yang disyaki menghidap EVD dari provinsi Ituri dan North Kivu di Republik Demokratik Kongo (DRC). Data ini dikumpulkan dari 1 Ogos 2018 hingga 28 Ogos 2019 dari 30 pusat rawatan atau transit Ebola dan unit pengasingan kecil. Variabel yang menjadi perhatian termasuk waktu-presentation, umur, 34 variabel klinikal, status akhir GeneXpert (Cepheid, RT-PCR), dan 4 sejarah pendedahan mungkin: bersentuhan dengan seseorang yang menghidap EVD, menghadiri pengebumian, berkunjung ke fasiliti kesihatan, atau mendapatkan rawatan dari pengamal kesihatan tidak formal. Kami turut memisahkan pasien ke dalam dua kumpulan berdasarkan waktu-presentation (pendek vs. panjang), dengan pemisahan antara hari ke-2 dan hari ke-3 selepas gejala bermula. Kes baru yang disyaki EVD dari 15 Ogos hingga 28 November 2019 membentuk dataset ujian, dengan sejumlah 14,346 pesakit, di mana 319 (2.2%) disahkan positif EVD melalui RT-PCR (rujuk lampiran).
Pembangunan Algoritma Triage
Prestasi diagnostik pengungkap telah dilaporkan mengikut diagnostik regresi logistik multivariat (22), yang membolehkan pemilihan pengungkap utama. Hubungan antara pengungkap dengan jangkitan boleh bersifat positif atau negatif dan boleh berbeza bergantung kepada waktu-presentation. Kami menggabungkan dua komponen ke dalam algoritma: satu peraturan prioriti untuk variabel yang sangat menunjukkan risiko jangkitan, dan satu skor ramalan EVD berdasarkan variabel lain yang mempunyai hubungan tidak kuat atau tidak ada dengan infeksi, juga mempertimbangkan waktu-presentation. Untuk komponen kedua ini, kami mengira skor individu berdasarkan diagnostik regresi, berdasarkan koefisien β. Kami menggunakan proses pemilihan variabel bagi menilai prestasi set pengungkap dengan pelbagai julat skor individu. Kami menilai versi algoritma pada 30 sampel bootstrapped dari dataset latihan dan membandingkan prestasi klasifikasi (area under the receiver operating characteristic [AUROC] curve). Di antara versi algoritma yang memberikan prestasi mencukupi, kami memilih kemudahan penggunaan sebagai kriteria untuk memilih versi akhir.
Penilaian Luaran Algoritma Triage
Untuk setiap pasien dari dataset ujian, tanpa mengira kehadiran variabel prioriti, kami mengira skor ramalan EVD dengan menjumlahkan skor individu dari variabel yang ada. Apabila nilai ya/tidak pengungkap skor tidak tersedia (20.2% pasien mempunyai >1 variabel skor yang hilang), kami memberikan skor individu sifar (untuk variabel tersebut) dengan andaian pengungkap itu mungkin tidak ada. Kami mengecualikan pasien yang hilang waktu-presentation (589 pasien, 4.1%) dari penilaian luaran ini.
Kami menilai prestasi klasifikasi menggunakan sensitiviti, spesifikasi, nilai prediktif positif (PPV), nilai prediktif negatif (NPV), nisbah kemungkinan positif (LR+) dan negatif (LR–) serta AUROC untuk meramalkan diagnosis positif EVD melalui RT-PCR (standard rujukan). Kerana kekurangan data di antara 4 variabel prioriti dalam dataset ujian, kami mempertimbangkan 3 strata pasien: diutamakan (risiko tinggi) jika mana-mana dari 4 variabel prioriti ada; tidak diutamakan jika semua dari 4 variabel ini tiada; dan tidak diketahui apabila tiada dari 4 variabel yang bernilai “Ya” tetapi lebih dari 1 hilang.
Penilaian Prospektif
Satu kajian prospektif mengevaluasi alat triage ini dalam keadaan nyata. Ia dilaksanakan sebagai subkajian berturut-turut, bertujuan untuk mendapatkan jumlah sampel 65 pasien EVD-positif (untuk menganggarkan sensitiviti dan spesifikasi dengan ketepatan 6%) (23). Kami menyajikan penemuan sementara dari 2 subkajian semasa epidemik EVD ke-10 (DRC Timur, 2020) dan ke-11 (Equateur, DRC, 2020). Matlamat kami adalah untuk menilai prestasi algoritma yang dibangunkan dalam mengklasifikasikan risiko EVD di antara pasien yang memenuhi definisi kes EVD, dengan GeneXpert RT-PCR sebagai diagnosis rujukan, dan untuk menilai kemudahan penggunaan oleh pekerja kesihatan. Peserta terdiri daripada pasien yang disahkan oleh pasukan respons memenuhi definisi kes EVD dan telah memberikan persetujuan untuk dimasukkan ke dalam kajian. Lokasi kajian adalah fasiliti kesihatan tempat kajian dilaksanakan (8 fasiliti semasa epidemi DRC ke-10 dan 9 fasiliti semasa epidemi ke-11).
Sebelum kajian bermula, pekerja kesihatan yang bertanggungjawab untuk triage mengikuti sesi latihan selama 4 jam mengenai etika kajian, proses persetujuan, prosedur kajian (termasuk pengambilan sejarah dan penilaian klinikal), penyiasatan sejarah pendedahan kemungkinan, algoritma triage, dan borang kajian. Kakitangan pengendali mengunjungi pekerja kesihatan ini sekurang-kurangnya 3 kali selepas latihan. Pekerja kesihatan merekodkan sebarang tanda atau gejala yang berlaku pada bila-bila masa setelah permulaan penyakit (walaupun gejala tersebut mungkin hilang pada waktu penilaian). Kakitangan kesihatan juga merekodkan sejarah pendedahan dalam 21 hari sebelum bermulanya penyakit. Pekerja kesihatan menilai semua peserta kajian lebih dari sekali, segera setelah dimasukkan dan menilai sebahagian pesakit lagi, 24 jam kemudian. Klasifikasi risiko tidak mengubah prosedur pengasingan dan ujian.
Setelah pengumpulan data secara kertas, petugas data memasukkan data ke dalam alat pengambilan data elektronik REDCap. Sebarang percanggahan diselesaikan sebelum analisis. Kami mengira kesepakatan antara waktu-presentation yang dikira secara in silico dan waktu-presentation yang dikira oleh pekerja kesihatan, skor ramalan EVD, dan kategori risiko EVD sebagai indikator kualiti dan pemahaman oleh pekerja kesihatan. Semua analisis dilakukan menggunakan perisian statistik R (24).
Prestasi Diagnostik Pengungkap Individu (Lampiran Jadual 1)
Dalam analisis univariat, pengungkap yang memberikan sensitiviti terbaik adalah asthenia (80.6%, 95% CI 78.8%–82.4%), anoreksia (70.2%, 95% CI 68.0%–72.2%), dan sebagai kontak seorang pasien EVD (65.4%, 95% CI 63.1%–67.7%). Pengungkap lain, seperti demam, memiliki sensitiviti yang lebih rendah, mendekati atau di bawah 50%. Berada sebagai kontak pasien EVD adalah pengungkap paling sensitif untuk waktu-presentation yang pendek (80.2%, 95% CI 76.3%–83.7%), diikuti oleh asthenia (70.0%, 95% CI 65.9%–73.9%). Kontak dengan pasien EVD mempunyai spesifikasi 83.9% (95% CI 83.4%–84.4%) dan pendedahan lain mengalami spesifikasi antara 90% hingga 99%. Sebaliknya, pengungkap yang memiliki sensitiviti tertinggi mempunyai spesifikasi yang lebih rendah secara individu: asthenia di 31.2% (95% CI 30.6%–31.8%) dan anoreksia di 36.7% (95% CI 36.0%–37.3%).
Kerana prevalens rendah EVD dalam populasi kajian (4%), NPV tinggi untuk semua pengungkap (≥90%) tetapi merupakan yang tertinggi untuk kontak pesakit EVD (96.7%, 95% CI 96.4%–97.0%), mereka yang menghadiri pengebumian (94.7%, 95% CI 94.4%–95.0%), dan mengalami asthenia (94.9%, 95% CI 94.3%–95.4%). Sebaliknya, PPV secara umum rendah, tetapi tertinggi untuk pendarahan di tempat suntikan (70.6%, 95% CI 56.2%–82.5%), pendarahan gusi (43.7%, 95% CI 35.8%–51.8%), konjungtivitis (24.6%, 95% CI 21.4%–28.0%), sebagai kontak pasien EVD (25.2%, 95% CI 23.9%–26.5%), dan menghadiri pengebumian (26.7%, 95% CI 24.9%–28.7%).
Dua tanda memberikan LR+ tinggi (>8), pendarahan di tempat suntikan (25, 95% CI 13.7–45.5) dan pendarahan gusi (8.1, 95% CI 5.9–11.0), walaupun hanya untuk kumpulan waktu-presentation yang panjang. Menjadi kontak dengan pasien EVD (4.1, 95% CI 3.9–4.3) dan menghadiri pengebumian (4.6, 95% CI 4.3–5.0) mempunyai LR+ lebih rendah (≈4), tetapi variabel tersebut relatif tetap tanpa mengira waktu-presentation. Kami mencatatpengungkap negatif yang memiliki LR+ <0.3 (ambang arbitrari) hanya dalam kumpulan waktu-presentation yang pendek: epistaxis (0.3, 95% CI 0.1–0.8) dan melena (0.3, 95% CI 0.1–0.6). Pengungkap negatif lain (iaitu, kesakitan abdomen, cirit-birit untuk waktu-presentation yang pendek, batuk, sakit kepala) memiliki LR+ >0.5.
Pemilihan Pengungkap
Berdasarkan penemuan ini dan dari kerja sebelum ini (22), kami menganggap orang sebagai risiko tinggi (peraturan prioriti) jika mereka menunjukkan mana-mana dari 4 variabel berikut: 1) sebagai kontak seorang pasien EVD; 2) mengalami pendarahan di tempat suntikan; 3) mengalami pendarahan gusi; dan 4) pernah berhubung dengan seorang penyembuh tidak formal (di luar piramid kesihatan; contohnya, jururawat swasta atau penyembuh tradisional). Ciri ke-4 ini tidak begitu berkait dengan EVD dalam pangkalan data (bias pelaporan) tetapi sangat berkaitan dengan kejadian penyebaran yang tinggi dalam laporan penyiasatan (data tidak ditunjukkan).
Untuk mengklasifikasi pasien yang tidak menunjukkan mana-mana dari 4 pengungkap ini, kami membangunkan skor ramalan EVD berdasarkan 2 kumpulan waktu-presentation yang telah dinyatakan dan pengungkap lain yang mempunyai prestasi diagnostik mencukupi dan prevalensi dalam >1 dari 2 waktu-presentation tersebut. Secara keseluruhan, AUROC yang dihasilkan dari penggunaan pelbagai set pengungkap dan skor individu pada sampel bootstrapped adalah 65.3%–73.9% untuk waktu-presentation yang pendek dan 70.6%–74.4% untuk waktu-presentation yang panjang (Lampiran). Menggunakan versi 4.2 algoritma baru ini melalui 13 variabel, kami mencapai keseimbangan terbaik antara prestasi dan kemudahan penggunaan, dengan skor individu pihak +1 yang diberikan untuk odds ratios (ORs) >1, skor -1 untuk ORs <1, dan skor nol untuk ORs sama dengan 1 atau hampir 1. AUROC versi pemarkahan komponen ini adalah 71.4% (95% CI 69.8%–72.9%) untuk waktu-presentation yang pendek dan 73.3% (95% CI 72.3%–74.4%) untuk waktu-presentation yang panjang (Lampiran Jadual 2–4).
Pemilihan 2 Ambang
Kami menilai hanya prestasi skor ramalan EVD (mengecualikan variabel prioriti) pada populasi ujian (Jadual 1; Gambar 1). AUROC adalah 68.3% (95% CI 67.9%–68.7%) (Gambar 2). Kerana prevalens EVD yang rendah, NPV sentiasa berada dalam jangkauan 98% hingga 100%, tanpa mengira nilai yang digunakan sebagai ambang. Mengenai skor ramalan EVD yang negatif, kami meramalkan kadar salah negatif <1%, dalam situasi prevalens EVD yang rendah. Namun, berdasarkan anggaran kami, sedikit penurunan dalam NPV berpotensi dapat terjadi di lingkungan prevalens yang lebih tinggi (NPV = 92% untuk skor ramalan EVD negatif dalam lingkungan dengan kadar pengesahan 20% [data tidak ditunjukkan]). Sebaliknya, PPV rendah pada nilai rendah skor ramalan tetapi menunjukkan titik infleksi dari ambang ≥3 apabila PPV mencecah 10% (Gambar 1). Untuk ambang yang sama, PPV dapat diharapkan meningkat lebih dari 60% jika prevalens meningkat ke 20% (data tidak ditunjukkan).
Nisbah kemungkinan mempengaruhi faktor pengganda yang mengubah kemungkinan prakira ke kemungkinan pascatest bagi jangkitan. Ia tidak berubah dengan prevalens dan boleh digunakan di tahap individu. Tiga ambang (≥3, ≥4, ≥5) memberikan LR+ yang mencukupi dan 2 ambang lain (≤−2, ≤−1) memberikan LR– yang mencukupi (Jadual 1).
Perlu diingat, ketika memeriksa secara berasingan prestasi untuk 2 kumpulan waktu-presentation, sensitiviti sedikit lebih tinggi untuk waktu-presentation yang panjang berbanding dengan yang pendek. Penemuan ini menunjukkan prestasi yang lebih rendah dalam mengesan kes EVD positif dengan cepat setelah bermulanya penyakit. Kedua-dua LR+ dan LR– juga menunjukkan prestasi yang lebih baik untuk waktu-presentation yang panjang.
Berdasarkan prestasi dan jumlah pesakit dalam setiap kategori, kami menentukan ambang paling sesuai (0; 2) untuk kategori risiko sederhana (Gambar 3). Bagi ambang terendah, kami memilih kombinasi ukuran kategori risiko yang optimum dengan sensitiviti tertinggi untuk mengurangkan kadar salah negatif.
Kadar Positif dan Beban Virus
Ketika kami menggunakan komponen skor algoritma versi baru 4.2 ini pada populasi ujian, skor ramalan EVD didapati teragih di sekitar mode sifar, dengan pengamatan sedikit pergeseran ke arah nilai yang lebih tinggi bagi waktu-presentation yang panjang. Seperti dijangkakan, kadar pengesahan EVD berkait dengan skor ramalan EVD (Jadual 2, Gambar 4), dan distribusinya membenarkan pemilihan dua ambang tersebut. Dari skor +1, kadar tersebut mencapai atau melebihi purata dalam semua 3 subkumpulan: diutamakan, tidak jelas (data yang hilang bagi beberapa variabel prioriti), dan tidak diutamakan. Terdapat kecenderungan jelas yang menunjukkan peningkatan beban virus dengan peningkatan skor ramalan EVD (Gambar 5), yang menunjukkan bahawa parameter ini mencerminkan bukan sahaja kemungkinan jangkitan tetapi juga keseriusan penyakit.
Pretasi Prestasi Variabel Prioriti
Di antara populasi ujian, 1,302 pesakit (9.1%) mempunyai >1 dari 4 variabel prioriti, 9,411 (65.6%) tiada, dan 3,633 (25.3%) tiada tetapi dengan beberapa maklumat yang hilang. Kami memeriksa prevalens setiap 4 ciri ini di antara pasien EVD positif dan negatif, terutama frekuensi yang lebih tinggi di antara individu positif EVD (Lampiran Jadual 5). Dengan penambahan peraturan prioriti ini, kami telah meningkatkan jumlah kategori risiko tinggi hampir 4 hingga 8 kali (berbanding dengan hanya menggunakan skor ramalan EVD), bergantung kepada kumpulan umur yang ditinjau (Jadual 3), dengan kadar pengesahan berkait rapat. Namun, sensitiviti ambang bawah dan atas di semua kumpulan umur meningkat secara signifikan: ambang bawah 88.1% (95% CI 84.0%–91.4%) dan ambang atas 13.8% (95% CI 10.2%–18.1%) tanpa peraturan prioriti; dan ambang bawah 91.2% (95% CI 88.1%–94.3%) dan ambang atas 56.7% (95% CI 51.3%–62.2%) dengan peraturan prioriti. Perlu dicatat, NPV kategori risiko rendah adalah tertinggi (100%) di kalangan kanak-kanak berumur 0-5 tahun. Dalam populasi ujian, kategori risiko rendah melibatkan 30.1% (95% CI 29.4%–30.9%), kategori risiko sederhana 58.8% (95% CI 57.9%–59.6%), dan kategori risiko tinggi 11.1% (95% CI 10.6%–11.6%).
Perbandingan dengan Pengklasifikasi Lain
Kami membandingkan prestasi algoritma yang baru dikembangkan (versi 4.2) dengan yang dibangunkan dalam kerja terdahulu (15, 17, 19) berdasarkan populasi ujian kami. Disebabkan peraturan prioriti, sensitiviti algoritma kami tidak boleh jatuh di bawah 50% dalam skor terendah, dan sebaliknya, spesifikasi terhad kepada 90% dalam skor tertinggi. Kekangan ini menghalang perbandingan hasil AUROC kami dengan alat lain. Semua algoritma menunjukkan PPV meningkat dengan peningkatan skor ramalan, kecuali versi Oza (Lampiran Gambar 1). Dalam skor ramalan tertinggi mereka, versi Hartley dan Levine memberi PPV dan LR+ yang sesuai untuk penghidap lewat tetapi bukan penghidap awal. Berbanding dengan alat lain yang dibangunkan, algoritma baru kami juga menunjukkan hasil lebih baik dalam hal NPV dan LR–.
Keputusan Sementara Kajian Prospektif
Kami menyiasat data dari 2,652 pasien yang disyaki EVD semasa wabak ke-10 (N = 2,206) dan ke-11 (N = 446) di DRC. Kami juga mengumpul informasi dalam 2 sub-kajian, di mana 102 pasien menjalani penilaian kedua setelah 24 jam. Setelah mengecualikan pasien yang hilang data, kami menumpukan analisis pada total 2,695 penilaian (Lampiran Jadual 6, Gambar 2).
Prosedur alat triage tampak dipahami oleh kakitangan kesihatan; walau bagaimanapun, beberapa aspek dalam proses pengambilan sejarah memerlukan arahan tambahan. Kerana pekerja kesihatan sering tidak biasa dengan rantai penyebaran virus yang sedang berlaku, atau dengan pendekatan langkah demi langkah, pengawasan tampak penting untuk meningkatkan pengumpulan variabel, terutama sejarah pendedahan kepada pesakit kemungkinan EVD. Penilaian alat menunjukkan kesepakatan yang baik; 95.8% borang penilaian mempunyai pengiraan yang betul mengenai waktu-presentation, 98.5% memilih set pengungkap individu yang tepat, dan 95.3% menunjukkan skor EVD yang dikira dengan betul. Kualiti penilaian pasien di bagian triage memerlukan pelibatan yang baik antara pekerja kesihatan dan pasukan pengawasan kajian.
Delapan pasien EVD positif dikenalpasti dalam populasi kajian, dua di antaranya telah menerima vaksinasi Ebola (Jadual 4). Skor ramalan EVD melebihi +2 dalam dua dari 8 kes, dan pengesanan beberapa dari 4 variabel prioriti telah mengklasifikasikan 3 dari 8 kes ke dalam kategori risiko tinggi. Oleh itu, kami mengklasifikasikan 5 dari 8 kes sebagai risiko tinggi dan yang lainnya 3 sebagai risiko sederhana. Berdasarkan variabel yang dikumpul, skor ramalan EVD dan kategori risiko yang dikira oleh pekerja kesihatan adalah betul; namun, tinjauan naratif dari pasukan penyiasat menunjukkan kesukaran dalam mengesan beberapa sejarah pendedahan.
Mempertimbangkan semua pasien yang disyaki EVD, dan seperti yang ditunjukkan oleh data retrospektif, kami melihat peningkatan kemungkinan jangkitan pada kategori risiko EVD (Jadual 5), dan saiz relatif dari 3 kategori risiko sama seperti yang diperoleh dari dataset ujian. Perlu dicatat, pada tahap sementara ini, tiada kes EVD positif yang diklasifikasikan sebagai risiko rendah oleh algoritma.