Sel-sel dalam pankreas kita tidak mampu menanggung tekanan berlebihan tanpa mengalami kerosakan. Tekanan seperti keradangan dan paras gula darah yang tinggi boleh membebani sel-sel ini, yang membawa kepada perkembangan diabetes jenis 2 (T2D).
Satu kajian yang dilakukan oleh penyelidik di The Jackson Laboratory (JAX) menunjukkan bahawa perubahan urutan DNA yang meningkatkan risiko diabetes boleh mempengaruhi kemampuan sel pankreas untuk menangani tekanan molekul yang berbeza. Kajian ini mendapati bahawa individu dengan perubahan DNA ini mungkin lebih terdedah kepada kegagalan atau kematian sel penghasil insulin deras apabila terdedah kepada tekanan dan keradangan.
Pasukan penyelidik ini mendedahkan banyak gen yang berkaitan dengan tekanan sel dan risiko diabetes, termasuk satu gen yang sudah diteliti sebagai sasaran ubat untuk komplikasi diabetes jenis 2. Michael L. Stitzel, PhD, seorang profesor di JAX, menyatakan, “Akhirnya, kami ingin mengembangkan cara baru untuk mencegah dan merawat diabetes jenis 2 dengan mensasarkan gen dan laluan yang terganggu dalam individu yang paling terdedah kepada penyakit ini. Penemuan ini memberikan wawasan baru tentang beberapa gen dan laluan tersebut.” Hasil kajian mereka diterbitkan dalam jurnal Cell Metabolism.
Bila sel hidup berhadapan dengan cabaran seperti kerosakan atau perubahan nutrien, mereka akan mengaktifkan respons perlindungan untuk mengatasi tekanan tersebut. Namun, jika tekanan berterusan terlalu lama, sel boleh terjejas sehingga berhenti berfungsi atau mati.
“Diabetes jenis 2 adalah gangguan metabolik yang kompleks, di mana faktor genetik dan persekitaran berperanan dalam disfungsi dan kematian sel β dalam pankreas, dan kurangnya pengeluaran insulin,” jelas penulis kajian. Terutama, dua jenis tekanan sel dalam sel beta islet pankreas telah dikenalpasti sebagai penyumbang kepada T2D: tekanan retikulum endoplasma (ER) dan tekanan sitokin.
Ketika sel-sel islet terpaksa menghadapi tekanan seperti ini, mereka mungkin berhenti menghasilkan insulin atau bahkan mati. Stitzel dan rakan-rakan ingin mengetahui gen dan protein mana yang digunakan oleh sel islet untuk menangani kedua-dua jenis tekanan ini. “Walaupun kami tahu tentang tekanan ER dan tekanan keradangan dalam T2D, pemahaman kami masih terhad mengenai respons sel islet terhadap kedua-dua tekanan dan bagaimana variasi genetik yang menyebabkan diabetes mempengaruhi mereka,” tulis penulis kajian.
Pasukan penyelidik ini mendedahkan sel islet manusia yang sihat kepada bahan kimia yang menyebabkan tekanan ER atau tekanan sitokin. Kemudian, mereka memantau perubahan dalam tahap RNA dalam sel serta bagaimana sesetengah bahagian DNA lebih padat atau longgar, yang mencerminkan gen dan elemen pengawalseliaan yang sedang digunakan. “Kami memeriksa perubahan ekspresi gen secara keseluruhan akibat tekanan berkaitan T2D ini menggunakan RNA-seq seluruh islet,” kata pasukan.
Hasil kajian menunjukkan lebih daripada 5,000 gen—hampir satu pertiga daripada semua gen yang diekspresikan oleh sel islet sihat—mengalami perubahan dalam respons terhadap tekanan, kebanyakannya terlibat dalam penghasilan protein yang penting untuk fungsi pengeluaran insulin sel islet.
Menariknya, banyak gen hanya diwujudkan dalam satu jawapan kepada tekanan. Ini memberikan petunjuk bahawa terdapat dua laluan tekanan berasingan yang memainkan peranan dalam diabetes. Analisis scRNA-seq juga mendedahkan pemasalahan α dan β dalam respons tersebut. Respons “konteks-spesifik” ini memberikan petunjuk bahawa sel-sel islet mampu menyesuaikan diri dan menyesuaikan respon kepada rangsangan fisiopatologis yang berbeza.
Di samping itu, sekitar satu dalam lapan kawasan pengawalan DNA yang biasanya digunakan dalam sel islet telah terjejas oleh tekanan. Dan yang mengejutkan, 86 daripada kawasan ini telah dikenal pasti mengandung variasi genetik yang lebih berisiko terhadap diabetes jenis 2.
“Apa yang ini cuba katakan ialah bahawa orang dengan variasi genetik ini mungkin mempunyai sel islet yang lebih lemah dalam merespons tekanan berbanding dengan orang lain,” kata Stitzel. “Persekitaran, seperti diabetes dan obesiti, memicu risiko T2D, tetapi genetik kita merupakan faktor penyumbang.”
Stitzel berharap senarai baru kawasan pengawalan dan gen ini dapat membawa kepada ubat baru untuk mencegah atau merawat diabetes dengan kemungkinan menjadikan sel islet lebih tahan terhadap tekanan.
Mereka memfokuskan kepada gen MAP3K5 yang terjejas oleh tekanan ER. Penyelidikan sebelumnya menunjukkan bahawa gen ini boleh mempengaruhi kematian sel beta islet pada tikus yang mempunyai mutasi penyebab diabetes dalam gen insulin. Kajian seterusnya menunjukkan bahawa tahap MAP3K5 yang lebih tinggi menyebabkan lebih banyak sel beta islet mati ketika terdedah kepada tekanan ER.
Di sisi lain, menghapus atau menyekat MAP3K5 menjadikan sel islet lebih kebal terhadap tekanan ER dan mengurangkan kematian. Kajian awal terhadap selonsertib, ubat yang menyasarkan MAP3K5, menunjukkan potensi mengurangkan risiko komplikasi diabetes yang serius. Penemuan terbaru ini membuka kemungkinan lain untuk ubat ini, yakni dalam mencegah diabetes bagi mereka yang berisiko tinggi, agar sel islet mereka tetap berfungsi dan hidup walaupun tertekan.
“Kajian ini bukan sahaja meningkatkan pemahaman mengenai patogenesis T2D tetapi juga menawarkan panduan berdasarkan genetik, seperti penggunaan semula penghalang MAP3K5/ASK1 untuk mengekalkan fungsi sel β di bawah tekanan ER. Sungguh menarik bahawa terapi ini sudah dalam ujian klinikal, tetapi kami perlu melakukan lebih banyak penyelidikan untuk memahami sama ada ubat ini dapat digunakan dalam pencegahan utama.”