Microglia Tambah Kerosakan dalam Model Alzheimer APOE4

Pada otak yang sihat, sel imun yang dipanggil mikroglia bertugas untuk memantau kerosakan, membersihkan serpihan dan protein berbahaya. Namun, kehadiran protein APOE4—faktor genetik risiko paling penting untuk penyakit Alzheimer—membawa mikroglia untuk menyebabkan keradangan yang merugikan serta pengumpulan protein yang salah lipatan. Ini hasil penemuan terbaru dari pasukan saintis di Gladstone Institutes.

Pasukan ini mencipta model penyelidikan baharu untuk mengkaji Alzheimer dengan menanamkan neuron manusia yang menghasilkan protein APOE4 ke dalam otak tikus.

Apabila mereka mengeluarkan mikroglia dari otak tikus, mereka mendapati bahawa protein APOE4 tidak lagi mencetuskan pengumpulan amyloid atau tau yang banyak—dua jenis protein yang salah lipatan yang menjadi tanda penyakit Alzheimer.

“Kajian ini menunjukkan betapa pentingnya mikroglia, bersama dengan APOE4 yang dihasilkan oleh neuron manusia, dalam penyakit Alzheimer,” kata Yadong Huang, MD, PhD, penyelidik kanan di Gladstone yang mengetuai kajian ini dan diterbitkan dalam Cell Stem Cell. “Penemuan kami menunjukkan bahawa ubat yang mengurangkan mikroglia mungkin berguna dalam merawat penyakit ini.”

Model Yang Mirip Manusia

Ada tiga bentuk utama protein APOE dalam manusia. Jika dibandingkan dengan versi protein yang paling biasa—APOE3—protein APOE4 meningkatkan risiko, sementara APOE2 mengurangkan risiko untuk Alzheimer.

Lebih kurang satu daripada empat orang Amerika memiliki sekurang-kurangnya satu salinan gen APOE4, dan sekitar 3 persen memilikinya dua salinan, menjadikan individu tersebut sangat terdedah kepada penyakit.

“Orang yang memiliki dua salinan gen APOE4 berisiko 12 kali lebih tinggi untuk mengembangkan penyakit Alzheimer berbanding mereka yang memiliki APOE3,” tambah Huang, yang juga pengarah Pusat Kemajuan Translasi di Gladstone dan profesor di Jabatan Neurologi dan Patologi di UC San Francisco.

Untuk mengkaji interaksi kompleks antara variasi APOE dan sel-sel otak, Huang dan pasukannya sering menggunakan model tikus, seperti banyak kumpulan penyelidik lain. Namun, meniru otak manusia pada tikus adalah perkara yang mencabar; menambah gen manusia untuk APOE4 pada tikus tidak sepenuhnya mencerminkan cara sel otak manusia berfungsi dalam penyakit Alzheimer.

Dalam kajian terbaru ini, pasukan Huang membangunkan model tikus “kimerik” yang bukan sahaja membawa gen APOE manusia, tetapi juga mengandungi neuron manusia yang ditanam ke dalam otak tikus. Yang penting, neuron ini ditanam setelah otak matang, membolehkan penyelidik meniru Alzheimer yang muncul lewat.

Percubaan sebelumnya untuk membangunkan model tikus yang menunjukkan ciri-ciri Alzheimer lewat gagal apabila hanya menggunakan protein APOE4 tanpa neuron manusia yang ditanam.

“Model tikus ini memberi kami cara yang lebih realistik untuk mengkaji bagaimana neuron manusia yang membawa gen APOE4 menyumbang kepada penyakit Alzheimer dalam otak orang dewasa yang lebih tua,” jelas Antara Rao, pelajar siswazah dalam makmal Huang yang mengetuai eksperimen untuk kajian tersebut.

Huang dan rakan-rakannya sudah tahu bahawa APOE4 membawa kepada tahap plak amyloid dan kusut tau yang lebih tinggi dalam otak manusia. Dalam model tikus kimerik baru ini, penyelidik mengesahkan bahawa kehadiran neuron manusia APOE4 menghasilkan tahap tinggi kedua-dua pengumpulan amyloid dan tau seiring dengan pertambahan usia tikus tersebut.

Mereka juga menunjukkan bahawa neuron manusia APOE3 menghasilkan tahap pengumpulan yang sederhana, dan neuron manusia tanpa gen APOE menghasilkan aggregrat tau yang lebih sedikit serta deposit amyloid yang tersebar berbanding dengan aggregrat padat yang berbahaya.

“Rupanya, untuk meniru Alzheimer sewajarnya memerlukan neuron manusia, bukan neuron tikus, yang menghasilkan APOE4 dalam otak tikus,” kata Huang.

Kesan Pelindung Mengurangkan Mikroglia

Huang dan kumpulannya sebelum ini mendapati bahawa neuron tikus yang menghasilkan APOE4 manusia melepaskan isyarat molekul yang mengaktifkan mikroglia. Kali ini, mereka menggunakan model tikus baru untuk menyelidiki lebih mendalam hubungan antara mikroglia dan neuron manusia yang menghasilkan APOE4.

Penyelidik menggunakan ubat untuk secara selektif mengeluarkan mikroglia dari otak tikus kimerik. Mereka mendapati bahawa dalam tikus dengan neuron manusia APOE4, tahap aggregrat amyloid dan tau berkurang secara signifikan, menunjukkan bahawa APOE4 dan mikroglia berfungsi bersama untuk mendorong ciri-ciri utama penyakit Alzheimer.

Pasukan kemudian menggunakan pengurutan RNA sel tunggal—teknik yang hebat untuk mengkaji aktiviti gen dalam sel individu—untuk menentukan gen mana yang diaktifkan dalam mikroglia setiap model tikus.

Mereka menemui bahawa di hadapan neuron manusia yang mengandungi APOE4 dan APOE3, tahap molekul inflamasi dalam mikroglia meningkat. Mikroglia yang memiliki tanda molekular inflamasi tertinggi membentuk 30 persen daripada semua mikroglia dalam tikus dengan neuron manusia APOE4, 20 persen dalam tikus dengan neuron manusia APOE3, dan hanya 8 persen dalam tikus yang memiliki neuron manusia tanpa gen APOE.

“Hasil ini mencadangkan bahawa mikroglia diaktifkan oleh APOE4 yang dihasilkan oleh neuron manusia dan, seterusnya, mungkin membantu membentuk aggregrat protein yang salah lipat yang kita lihat dalam Alzheimer,” kata Rao.

Jalan Menuju Rawatan Baharu

Penemuan ini memberi para penyelidik jalan baru untuk memahami bagaimana mikroglia berfungsi secara tidak betul dalam Alzheimer, berubah dari keadaan pelindung menjadi keadaan merosakkan di hadapan APOE4 yang diproduksi oleh neuron manusia.

Kajian ini juga mencadangkan bahawa ubat yang dapat mengurangkan tahapan APOE4 dalam neuron atau menyasarkan mikroglia—sama ada dengan mengurangkan jumlah mikroglia atau tahap aktiviti inflamasi mereka—boleh menjadi strategi yang menjanjikan untuk memperlambat atau mencegah perkembangan Alzheimer pada orang yang memiliki gen APOE4.

Namun, banyak kerja masih diperlukan untuk menunjukkan apakah strategi ini berkesan pada manusia, apa kesan sampingan dari mengubah neuron APOE4 atau mikroglia, dan bagaimana penjadualan rawatan yang berkesan akan berfungsi.

Para penyelidik juga berharap dapat menggunakan tikus kimerik baru mereka untuk mengkaji peranan jenis sel lain dalam penyakit Alzheimer.

“Model tikus baru kami, bersama dengan hasil awal ini, menawarkan jalan ke depan untuk memahami penyakit Alzheimer dengan lebih baik, terutama dalam konteks APOE4, dan mengembangkan ubat baru yang dapat merawatnya,” kata Huang.

Rujukan: Rao A, Chen N, Kim MJ, dsb. Penghapusan mikroglia mengurangkan patologi berkaitan APOE4 neuron manusia dalam model Alzheimer kimerik. Cell Stem Cell. 2024. doi: 10.1016/j.stem.2024.10.005

Artikel ini telah diterbitkan semula dari bahan berikut. Nota: bahan mungkin telah disunting untuk panjang dan kandungan. Untuk maklumat lanjut, sila hubungi sumber yang disebut. Polisi penerbitan siaran akhbar kami boleh diakses di sini.