Penyelidikan terbaru menunjukkan bahawa mengaktifkan LXRβ dapat memulihkan fungsi otak dan mengurangkan simptom kegelisahan dan kemurungan, membuka peluang untuk strategi terapi baru dalam merawat kesihatan mental.
Kajian: Potensi terapeutik liver X receptor beta dalam kemurungan dan kegelisahan. Kredit Gambar: peterschrieber.media / Shutterstock.com
Sebuah tinjauan baru-baru ini yang diterbitkan dalam jurnal Brain Medicine mengulas mengenai peranan liver X receptor beta (LXRβ) dalam menangani kegelisahan dan kemurungan.
Apa itu LXRβ?
LXRβ adalah salah satu ahli keluarga reseptor nuklear yang berfungsi sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan oleh ligan. Ia mengawal metabolisme kolesterol dan keradangan dalam tubuh. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa aktiviti LXR berkaitan dengan simptom gangguan mental seperti kegelisahan dan kemurungan.
LXRβ melindungi neuron janin di sistem saraf periferal dan pusat. Di kalangan orang dewasa, LXRβ dapat ditemui dalam pelbagai jenis sel, termasuk mikroglia, astrocytes, dan oligodendrosit.
Keselamatan Antidepresan LXRβ
Kajian ke atas tikus menunjukkan bahawa LXRβ melindungi mikroglia, neuron, astrocytes, dan oligodendrosit daripada kelakuan yang menyerupai kemurungan. Dalam keadaan stress kronik, tahap ekspresi LXRβ menjadi lebih rendah di hippocampus tikus.
Rawatan menggunakan GW3965, sejenis agonis LXR, berjaya mengurangkan tingkah laku kemurungan sambil meningkatkan neurogenesis di hippocampus. GW3965 juga mengurangkan rangsangan mikroglia dan neuroinflammation, dan memulihkan plasticiti sinaptik di sel-sel mikroglia. Selain itu, GW3965 juga meningkatkan perkembangan oligodendrosit dan myelination, yang kedua-duanya menyokong kesan antidepresan.
Keselamatan Anxiolytic LXRβ
Tikus yang tidak memiliki LXRβ menunjukkan tingkah laku seakan-akan kegelisahan dan respons tingkah laku yang buruk. Tikus ini mempunyai tahap enzim glutamat dekarboksilase yang lebih rendah, yang menghasilkan asid gamma-aminobutirik (GABA) di kawasan prefrontal ventromedial (PFC). Kehilangan LXRβ menyebabkan anomali dalam aktiviti motor, tingkah laku penerokaan, dan simptom kegelisahan.
Dalam satu kajian sebelum ini, penyelidik menggoda tekanan berenang yang berkaitan dengan kecemasan dalam tikus. GW3965 mengurangkan kegelisahan dengan memulihkan keseimbangan antara neurotransmisi penghambatan dan pengesanan. GW3965 juga telah terbukti mengaktifkan laluan isyarat LXRβ di amygdala, satu bahagian otak yang berkaitan dengan ingatan, emosi, dan rangsangan sosial.
Ekspresi LXRβ, Kegelisahan, dan Kemurungan
Kegelisahan dan kemurungan sering ditemui bersama dalam individu dengan gangguan spektrum autisme (ASD) dan skizofrenia. Haiwan yang tidak mempunyai LXRβ menunjukkan perubahan awal dalam neurogenesis yang membawa kepada tingkah laku yang menyerupai autisme.
Agonis LXR T0901317 boleh mengurangkan tingkah laku berulang berkaitan ASD dan gangguan interaksi sosial. Dalam kajian ke atas tikus, T0901317 menghalang laluan faktor nuklear kappa B (NF-κB) untuk menurunkan neuroinflammation. T0901317 juga mengaktifkan inflamasom NOD-, LRR-, dan domain pyrin (NLRP3), yang mengawal respons imun semula jadi.
Satu kajian pada tahun 2019 menunjukkan 24(S),25-epoksikolesterol sebagai ligan LXR yang paling berkesan dalam midbrain tikus yang sedang berkembang. Penyelidikan terkini juga mengenal pasti hubungan antara kehilangan LXR2 dan masalah neurologi.
Isyarat LXRβ mempromosikan neurogenesis dan memperbaiki fungsi kognitif. Di samping itu, oxysterol yang dikawal oleh LXR mengawal neurogenesis dalam sel otak dengan variasi nombor salinan (CNV) 15q11.2.
Satu kajian pada tahun 2024 mendapati tiada kaitan antara mutasi rs2695121/rs17373080 dalam LXRβ dan ASD. Kajian ini melibatkan 107 kanak-kanak autistik dan 103 kawalan berumur antara 24 bulan hingga 18 tahun. Kanak-kanak autistik menunjukkan tahap trigliserida, kolesterol total, dan kolesterol lipoprotein ketumpatan rendah (LDL-C) yang lebih tinggi, serta tahap 27-hidroksikolesterol yang lebih rendah, menunjukkan potensi sebagai biomarker untuk mendiagnosis ASD.
Satu kajian melibatkan peserta manusia mendapati bahawa isyarat LXR yang lemah berkaitan dengan skizofrenia. Kajian tersebut menunjukkan bahawa individu dengan skizofrenia mempunyai ketidakteraturan dalam laluan metabolisme lipid yang dikawal oleh LXR, mengakibatkan kandungan lipid yang lebih rendah di cortex prefrontal. Penurunan kandungan lipid ini berkait rapat dengan kemerosotan kognitif dalam skizofrenia.
Kesimpulan
Tahap LXRβ dalam hippocampus turun semasa tekanan, seperti kemurungan. Oleh itu, rawatan dengan agonis LXR mungkin membantu memperbaiki simptom kemurungan. Agonis LXR juga dapat mengurangkan keradangan neuronal dan mendorong perkembangan oligodendrosit serta myelination, yang semuanya dapat meningkatkan fungsi kognitif dan emosi.
Di samping itu, tikus yang tidak mempunyai LXRβ menunjukkan tingkah laku seakan-akan kegelisahan disebabkan oleh tahap enzim glutamat dekarboksilase yang lebih rendah. Agonis LXR, GW3965, dapat membantu mengurangkan kegelisahan dengan memulihkan keseimbangan neurotransmisi.
Penemuan kajian ini menekankan fungsi neuroprotektif LXRβ dalam tikus; namun, lebih banyak kajian ke atas peserta manusia diperlukan untuk mengesahkan pemerhatian ini dan memahami manfaat potensial agonis LXR dalam kalangan manusia. Jika mendapatkan manfaat LXR terhadap peserta manusia terbukti, ia akan menyokong penggunaan LXRβ sebagai sasaran terapeutik untuk penyakit neuropsikiatri yang ditandai dengan kemurungan atau kegelisahan.
Rujukan jurnal:
- Song, X., & Gustafsson. J. (2024). Potensi terapeutik liver X receptor beta dalam kemurungan dan kegelisahan. Brain Medicine 1-4. doi:10.61373/bm024b.0085