“Penemuan ini membuka cara baru untuk memikirkan peranan chaperones dalam perkembangan otak,” kata Frydman, salah seorang penulis utama kajian ini.
Semua pesakit yang dikenalpasti oleh penyelidik mempunyai satu salinan gen kompleks TRiC yang sihat di samping versi yang bermutasi. Ini menunjukkan betapa pentingnya chaperone ini — dua salinan gen yang bermutasi kemungkinan besar membawa maut. Walaupun sebahagian pesakit juga mengalami masalah otot, yang menarik perhatian Frydman adalah bahawa kesan utama mutasi ini tampaknya berkaitan dengan neurologi. Ini mungkin menunjukkan peranan besar chaperone ini dalam perkembangan otak.
Selama ini, makmalnya telah mengembangkan kaedah untuk mengkaji kompleks ini dalam sel yis dan juga secara terasing dalam tabung uji. Piere Rodriguez-Aliaga, PhD, salah seorang penulis bersama, telah membuat mutasi pada versi gen TRiC yis yang bersesuaian dengan 22 mutasi manusia yang dikaitkan dengan penyakit. Dia mendapati bahawa beberapa mutasi ini menyebabkan sel mati, tetapi ada juga yang tidak, menunjukkan bahawa mutasi yang berbeza memberi kesan yang berbeza bergantung pada lokasi mutasi dalam kompleks TRiC — inilah yang mungkin menjelaskan pelbagai simptom yang diliha pada pesakit.
Penyelidik lain dalam kolaborasi ini juga melakukan mutasi serupa pada cacing bulat dan ikan zebra untuk mengkaji bagaimana mutasi tersebut mempengaruhi haiwan multisel. Khususnya, dalam ikan zebra, kesan terhadap perkembangan otak menjadi tumpuan.
Dalam ketiga-tiga organisma ini, penyelidik mendapati bahawa memiliki hanya versi bermutasi gen CCT3 dari TRiC adalah mematikan. Dalam cacing dan ikan zebra, yang seperti kita mempunyai dua salinan setiap gen, haiwan dengan satu salinan yang bermutasi dan satu yang sihat dapat bertahan, tetapi versi yang bermutasi menyebabkan masalah perkembangan. Ikan zebra dengan satu salinan CCT3 yang bermutasi menunjukkan kecacatan dalam perkembangan otak yang serupa dengan yang dilihat pada pesakit manusia, manakala cacing yang mempunyai gen yang bermutasi mengalami masalah dalam pergerakan.
Walaupun tidak jelas protein manakah yang terlipat tidak betul sehingga menyebabkan simptom neurologi tersebut, penyelidik menduga bahawa protein struktur seperti actin dan tubulin terlibat. Protein ini penting untuk pergerakan sel dan kestabilan dalaman serta diketahui dilipat oleh TRiC. Cacing yang membawa mutasi TRiC menunjukkan agregat kecil actin yang tidak terdapat dalam haiwan yang sihat, satu fenomena yang sering berlaku dengan protein yang terlipat tidak betul. Organela yang memerlukan tenaga yang dikenali sebagai mitokondria, yang penting untuk fungsi neuronal, juga terjejas.
Frydman dan Rodriguez-Aliaga merancang untuk mengkaji mekanisme mutasi yang berkaitan dengan penyakit ini dengan lebih terperinci, meneroka bagaimana ia mempengaruhi kemampuan TRiC untuk melipat protein, menggunakan kaedah yang telah mereka bangunkan di makmal untuk menyelidik pelipatan protein. Mereka juga ingin menggunakan sel-sel yang diambil daripada pesakit yang boleh mereka tumbuhkan menjadi neuron atau organoid otak di makmal untuk melihat bagaimana mutasi tersebut mempengaruhi sel otak manusia.
“Kajian ini adalah contoh yang baik tentang bagaimana sains asas dapat dihubungkan dengan perubatan,” kata Rodriguez-Aliaga. “Kajian ini tidak akan dapat dilakukan tanpa bertahun-tahun kerja biokimia dan biofisika yang dilakukan pada TRiC sejak 1992.”
Untuk maklumat lebih lanjut mengenai institusi lain yang terlibat dalam kajian ini dan juga dana untuk penyelidikan, sila lihat kertas ini.
