Sebuah kajian terbaru dari penyelidik di Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins Medicine telah memberikan penjelasan mengenai mengapa sesetengah pesakit dengan degenerasi makula berkaitan usia basah (atau “wet” AMD) tidak melihat peningkatan penglihatan setelah mendapat rawatan. Mereka juga mencadangkan bagaimana ubat eksperimental boleh berfungsi bersama rawatan yang ada untuk membantu memulihkan penglihatan.
Wet AMD adalah satu jenis penyakit mata yang progresif disebabkan oleh pertumbuhan berlebihan saluran darah di retina, yang bertanggungjawab untuk mengesan cahaya dan menghantar isyarat visual ke otak. Masalah ini disebabkan oleh kelebihan protein yang dikenali sebagai VEGF, yang merangsang pertumbuhan saluran darah.Setelah saluran darah ini bocor atau berdarah, ia boleh merosakkan retina dan menyebabkan kehilangan penglihatan.
Meskipun kehilangan penglihatan yang serius sering dialami oleh mereka yang mempunyai wet AMD, hanya kurang dari separuh pesakit yang mendapat suntikan mata bulanan, yang dikenali sebagai terapi anti-VEGF, yang menunjukkan peningkatan penglihatan yang ketara. Selain itu, bagi yang memang mendapat manfaat dari kemampuan penglihatan yang lebih baik, kebanyakan akan kehilangan keuntungan itu seiring waktu.
Dalam laporan lengkap yang diterbitkan pada minggu 4 November di Proceedings of the National Academy of Sciences, pasukan penyelidik Wilmer mendedahkan bahawa terapi anti-VEGF mungkin sebenarnya menyebabkan kurangnya peningkatan penglihatan dengan meningkatkan tahap protein kedua yang dikenali sebagai ANGPTL4. Protein ini, yang serupa dengan VEGF, juga boleh merangsang pengeluaran saluran darah yang tidak normal di retina.
Kami telah melaporkan sebelum ini bahawa ANGPTL4 meningkat dalam kalangan pesakit yang tidak bertindak balas dengan baik terhadap rawatan anti-VEGF. Apa yang kami temui dalam kertas kerja ini adalah peningkatan ANGPTL4 yang paradoks bagi pesakit yang menerima suntikan anti-VEGF – terapi anti-VEGF itu sendiri menghidupkan ekspresi protein ini.
Akrit Sodhi, M.D., Ph.D., penulis yang berperanan dan profesor bersekutu ophthalmologi serta Branna dan Irving Sisenwein Profesor Ophthalmologi di Johns Hopkins University School of Medicine dan Wilmer Eye Institute
Pasukan ini membandingkan tahap VEGF dan ANGPTL4 dalam cecair mata 52 pesakit dengan wet AMD pada berbagai tahap rawatan anti-VEGF. Sebelum suntikan anti-VEGF, pesakit dengan wet AMD menunjukkan tahap tinggi ANGPTL4 dan VEGF. Selepas rawatan, tahap VEGF menurun seperti yang dijangkakan, tetapi level ANGPTL4 meningkat lebih tinggi, menunjukkan bahawa ANGPTL4 tetap aktif walaupun selepas suntikan dan rawatan tersebut menyumbang kepada peningkatan ANGPTL4. Aktiviti ANGPTL4 ini boleh menyebabkan pertumbuhan saluran darah berlebihan yang menghalang peningkatan penglihatan.
Pasukan penyelidik kemudian berusaha mencari cara untuk mengatasi masalah ini dengan menguji ubat eksperimen 32-134D pada tikus yang mengalami wet AMD. Ubat ini berfungsi mengurangkan tahap protein ketiga, HIF-1, yang dikenali sebagai pengaktif dalam penyakit ini dan juga dalam penyakit mata diabetes kerana peranannya dalam menghidupkan pengeluaran VEGF. Hipotesisnya adalah bahawa penghambat HIF seperti 32-134D juga akan memberi kesan yang sama pada ANGPTL4 setelah rawatan anti-VEGF, kerana ANGPTL4 juga dirangsang oleh HIF-1.
Di kalangan tikus yang dirawat dengan 32-134D, pasukan melihat penurunan tahap HIF-1 dan VEGF, serta pengurangan tahap ANGPTL4 dan pertumbuhan saluran darah. Tikus yang hanya dirawat dengan terapi anti-VEGF menunjukkan hasil yang selari dengan penemuan pasukan dalam kalangan pesakit manusia: walaupun tahap VEGF lebih rendah, tahap ANGPTL4 meningkat, menghalang terapi anti-VEGF dari berfungsi sepenuhnya. Penyelidik telah mendapati bahawa penggabungan ubat 32-134D dengan rawatan anti-VEGF mencegah lonjakan dalam tahap HIF-1, VEGF, dan ANGPTL4. Gabungan rawatan ini menawarkan hasil yang lebih baik daripada menggunakan salah satu ubat sahaja, menunjukkan potensi untuk merawat wet AMD.
“Kerja ini membuka jalan untuk memperbaiki terapi anti-VEGF bagi semua pesakit dan mungkin membantu segelintir pesakit dengan wet AMD yang masih kehilangan penglihatan dari waktu ke waktu walaupun setelah mendapatkan rawatan,” kata Sodhi. “Harapan kami adalah agar projek ini akan memperjuangkan tiga matlamat kami berkaitan dengan wet AMD: menjadikan terapi yang sedia ada seefektif mungkin, mengenal pasti terapi baru, dan mengelakkan orang daripada menderita wet AMD.”
Pengarang lain dalam kajian ini termasuk Deepti Sharma, Evan Lau, Yu Qin, Murilo Rodrigues, Chuanyu Guo, Emma McIntyre, Shaima Salman, Yousang Hwang, dan Gregg L. Semenza dari Johns Hopkins University School of Medicine; Aumreetam Dinabandhu dan Silvia Montaner dari University of Maryland; serta Ala Moshiri dari University of California Davis. Aumreetam Dinabandhu dan Yu Qin juga mempunyai afiliasi dengan Johns Hopkins University School of Medicine dan Eye Hospital of China Medical University, masing-masing.
Kerja ini disokong oleh geran dari National Institutes of Health R01EY029750, R01EY032104, EY001765 (Wilmer Core Grant untuk Penyelidikan Penglihatan, Modul Microscopy dan Imaging); TEDCO Maryland Innovation Initiative; Research to Prevent Blindness, Inc. Special Scholar Award, Sybil B. Harrington Stein Innovation Award, dan geran tanpa syarat kepada Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins School of Medicine; Armstrong Family Foundation; C. Michael Armstrong Professorship dan dana penyelidikan dari Armstrong Family Foundation; serta Branna dan Irving Sisenwein Professorship dalam Ophthalmologi. Agensi pendanaan tidak terlibat dalam reka bentuk atau pelaksanaan penyelidikan ini. Akrit Sodhi dan Gregg L. Semenza adalah pengasas bersama dan memegang ekuiti dalam HIF Therapeutics, Inc. Shaima Salman, Yousang Hwang, Akrit Sodhi, dan Gregg L. Semenza adalah pencipta pada permohonan paten sementara PCT/US2022/039883.
