Pengenalan
Obesiti semakin meningkat di seluruh dunia disebabkan perubahan gaya hidup dan tabiat pemakanan. Menurut Pertubuhan Kesihatan Sedunia, sekitar 30% populasi dunia dianggap berat badan berlebihan atau obes dalam tahun 2020.1 Di Korea, kadar obesiti meningkat dari 31.4% pada tahun 2009 kepada 38.3% pada tahun 2020. Lebih menarik, kadar individu obes dengan indeks jisim badan (BMI) 35 kg/m² atau lebih telah meningkat tiga kali ganda kepada 26.3% pada tahun 2021. Terdapat juga perbezaan antara jantina, di mana 48% lelaki dan 27.7% wanita tergolong dalam kategori obes.2 Dalam kalangan pesakit diabetes jenis 2 (T2DM), kadar obesiti dilaporkan sekitar 50%. Di Korea, kadar obesiti dalam kalangan pesakit T2DM adalah 54.4%, termasuk 12.9% dengan obesiti kelas II (BMI ≥ 30 kg/m²) dan 1.9% dengan obesiti kelas III (BMI ≥ 35 kg/m²).3
Obesiti menyebabkan tindak balas keradangan kronik, di mana pengeluaran adipokin dan sitokin keradangan bertambah akibat lebihan sel adiposit. Leptin, resistin, dan adiponektin adalah antara adipokin yang dirembeskan oleh sel adiposit, dengan adiponektin yang dipercayai membantu dalam reaksi anti-radang. Dalam pesakit obes, tahap adiponektin berkurangan dengan ketara, menjadikannya lebih mudah untuk mengalami aterosklerosis.4 Ini membuatkan penghidap obesiti lebih berisiko untuk komplikasi diabetes kronik akibat keradangan dalam saluran darah.5 Oleh itu, pengurusan berat badan yang aktif adalah penting untuk pesakit diabetes.
Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) adalah kemokin CC yang berperanan penting dalam perkembangan keradangan dan telah ditemui sejak tahun 1989.6 Cytokin seperti tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) dan interleukin-1β yang dihasilkan oleh sel adiposit juga mendorong pengeluaran MCP-1. Selain itu, oksidatif stres yang tinggi, seperti yang terjadi pada paras glukosa darah yang tinggi, juga menyumbang kepada peningkatan MCP-1.7 MCP-1 terlibat dalam pelbagai mekanisme patofisiologi penyakit keradangan kronik, termasuk serangan jantung, strok, diabetes, dan artritis kronik.8 Dalam pesakit yang mengalami serangan jantung, terdapat peningkatan dalam kepekatan MCP-1 dalam serum, menunjukkan peranan pentingnya dalam penyakit keradangan kronik.9,10
Obesiti menyebabkan tindak balas keradangan kronik di dalam badan, dan pelbagai kajian menunjukkan hubungan antara MCP-1 dan obesiti. Contohnya, ekspresi MCP-1 dalam tisu lemak visceral dan subkutan meningkat dalam pesakit obes.11,12 Dalam satu kajian, bila MCP-1 diberikan, penghasilan sel adiposit meningkat.13 Selain itu, pentadbiran langsung MCP-1 dalam model haiwan mampu meningkatkan rintangan insulin dan aktiviti sel adiposit.14
Hubungan antara kepekatan serum MCP-1 dan polimorfisme MCP-1 2518 A/G menunjukkan bagaimana MCP-1 dapat mempengaruhi keadaan keradangan kronik. Terutama, terdapat kajian yang menunjukkan hubungan antara rintangan insulin dan polimorfisme gen MCP-1 dalam pelbagai penyakit. Di Korea, satu kajian mendapati hubungan antara sindrom ovari polisistik dan polimorfisme MCP-1 2518 A/G.15 Namun, satu lagi kajian menunjukkan bahawa polimorfisme gen MCP-1 mungkin berbeza mengikut bangsa.16 Walau bagaimanapun, walaupun hubungan antara polimorfisme gen MCP-1 dan rintangan insulin telah dibuktikan, hasil mengenai hubungannya dengan berat badan berbeza dari satu kajian ke kajian yang lain.17 Sebahagian besar kajian berfokus pada rintangan insulin, tetapi kajian yang mengkaji kepekatan MCP-1 dalam serum dan obesiti masih terhad. Oleh itu, penting untuk menilai faktor penapis untuk mendapatkan gambaran yang jelas.
Dalam kajian ini, kami bertujuan untuk menilai hubungan antara polimorfisme MCP-1 2518 A/G dengan obesiti dalam kalangan pesakit T2DM di Korea.
Bahan dan Kaedah
Reka Bentuk Kajian dan Peserta
Kajian kes kawalan retrospektif ini melibatkan 526 pesakit Korea dengan T2DM. Terdapat 262 pesakit wanita dan 264 pesakit lelaki dalam kajian ini. Rata-rata tempoh diabetes di kalangan mereka adalah sekitar 12 tahun. Untuk menilai obesiti, kami menggunakan BMI, yang dikira dengan membahagi berat pesakit (kg) dengan kuasa dua tinggi pesakit (m2). Kami mengkelaskan pesakit yang mempunyai BMI 25 kg/m2 atau lebih dalam kumpulan obes, manakala pesakit dengan BMI kurang dari 25 kg/m2 dalam kumpulan bukan obes. Sebanyak 241 peserta diklasifikasikan sebagai obes dan 285 sebagai bukan obes. Kami membandingkan polimorfisme MCP-1 2518 A/G dengan prevalensi komplikasi diabetes serta ciri klinikal dan biokimia.
Genotip Polimorfik Gen MCP-1
DNA diambil daripada setiap peserta dan PCR dijalankan. Sekitar 100 ng DNA genom dicampurkan dengan primer berjumlah 0.2 mmol/L, 1.5 mmol/L MgCl2, 0.2 mmol/L dNTPs, dan 1 U GoTaq Hot Start Polymerase (Promega Corporation, Madison, WI, USA). Prosesnya melibatkan tiga langkah utama: Denaturasi (menaikkan suhu kepada 95 °C), Pengikatan (menurunkan suhu kepada 59 °C selama 30 saat) dan Pengembangan (pengulangan sebanyak 36 kali). Kanak-kanak PCR 236 bp yang dipotong sepenuhnya kepada fragmen 182 dan 54 bp (genotip homozygous) menggunakan enzim pemotong Fermentas dikategorikan sebagai genotip GG, sementara fragmen 236 bp yang tidak dipotong dan tidak mempunyai urutan pengenalan diperindahkan sebagai genotip AA.
Analisis Statistik
Analisis statistik dilakukan menggunakan SPSS untuk Windows (versi 22.0; IBM Corp., Armonk, NY, USA). Ujian Chi-kuasa digunakan untuk mengira kebarangkalian keseimbangan Hardy-Weinberg. Ujian t-student digunakan untuk perbezaan pembolehubah berterusan, dan ujian Chi-kuasa digunakan untuk pembolehubah kategorikal. Analisis regresi logistik berganda digunakan untuk menyiasat hubungan antara obesiti dan genotip, jantina, umur, tempoh diabetes, hipertensi, dyslipidemia, dan hemoglobin A1c (HbA1c). Nilai P <0.05 dianggap signifikan secara statistik.
Pernyataan Etika
Penyertaan bertulis diperoleh daripada semua peserta. Kajian ini diluluskan oleh Lembaga Penyelidikan Institusi di Hospital Universiti Chungbuk (IRB No. 2017–10-009-009) dan dijalankan mengikut garis panduan yang ditetapkan oleh Deklarasi Helsinki.
Keputusan
Ciri Asas Peserta
Ciri demografi dan biokimia pesakit diklasifikasikan mengikut BMI (bukan obes vs obes) ditunjukkan dalam Jadual 1. Rata-rata BMI bagi kumpulan bukan obes adalah 22.6 ± 1.7 kg/m2, manakala bagi kumpulan obes adalah 27.8 ± 2.8 kg/m2. Terdapat lebih banyak pesakit wanita dalam kumpulan obes berbanding bukan obes (56.4% vs 44.2%, P=0.005). Kadar hipertensi (68% vs 55.4%, P=0.003) adalah lebih tinggi dalam kumpulan obes. Dari segi keputusan makmal, paras aspartate aminotransferase (AST) (28.6±15.2 vs 25.5±13.4, P=0.013), alanine aminotransferase (ALT) (33.9±24.1, 27.5±22.0, P=0.002), dan tahap trigliserida (171.9±107.2 vs 150.6±87.4, P=0.017) adalah lebih tinggi dalam kumpulan obes berbanding bukan obes. Walau bagaimanapun, tidak ada perbezaan yang signifikan antara dua kumpulan dalam pengukuran rintangan insulin (HOMA-IR), serta paras gula darah, HbA1c, atau kolesterol.
Jadual 1 Ciri Asas Peserta yang Terlibat |
Komplikasi Diabetes Mengikut BMI
Komplikasi mikro vaskular diabetes seperti neuropati, retinopati, dan nefropati tidak menunjukkan perbezaan ketara antara kedua kumpulan (Jadual 2). Namun, di kalangan komplikasi makrovaskular, penyakit kardiovaskular adalah lebih umum dalam kumpulan obes (17.8% vs 10.2%; P=0.011), manakala tidak ada perbezaan ketara bagi penyakit serebrovaskular.
Jadual 2 Prevalensi Komplikasi Diabetes Berdasarkan BMI |
Distribusi Polimorfisme MCP-1 2518 A/G
Distribusi polimorfisme MCP-1 2518 A/G terdiri dari genotip AA (14.1%, n=74), genotip AG (47.5%, n=250), dan genotip GG (38.4%, n=202) (Jadual 3). Kumpulan obes menunjukkan kadar genotip AA yang lebih tinggi (17.8% vs 10.9%; P=0.022) berbanding dengan kumpulan bukan obes (Rajah 1A). Distribusi polimorfisme MCP-1 2518 A/G mematuhi prinsip keseimbangan Hardy-Weinberg. Frekuensi alel MCP-1 menunjukkan pola yang berbeza mengikut BMI, dengan alel A lebih tinggi dalam kumpulan obes berbanding bukan obes (P =0.046) (Rajah 1B).
Jadual 3 Hubungan antara Genotip Polimorfisme MCP-1 dan Obesiti |
Rajah 1 Frekuensi polimorfisme monosit chemoattractant protein-1 (MCP-1) berdasarkan kehadiran obesiti (A) Distribusi genotip MCP-1 (B) Frekuensi alel MCP-1. Nilai P dikira menggunakan ujian Chi-kuasa. |
Analisis Regresi Logistik Berganda: Faktor Risiko Obesiti
Analisis regresi logistik berganda dilakukan untuk menentukan kesan pelbagai faktor risiko, termasuk genotip, terhadap obesiti (Jadual 4). Alel non-G MCP-1 didapati berkaitan secara signifikan dengan obesiti (rasio odds (OR), 1.888; P=0.016). Selain itu, hubungan signifikan juga dikesan di kalangan wanita, pesakit dengan hipertensi, dan pesakit dengan dislipidemia (OR: 1.728, 1.943, dan 1.529, masing-masing; P=0.003, P=0.001, dan P=0.022).
Jadual 4 Faktor Risiko Obesiti |
Perbincangan
Dalam kajian ini, genotip MCP-1 AA sering dijumpai dalam kalangan pesakit obes, mengesahkan bahawa polimorfisme MCP-1 2518 A/G berkaitan dengan obesiti dalam kalangan pesakit T2DM di Korea. Hingga kini, belum ada kajian yang melaporkan hubungan antara obesiti dan polimorfisme MCP-1 2518 A/G dalam pesakit T2DM.
Salah satu penemuan utama kajian ini adalah hubungan antara genotip MCP-1 AA dan obesiti. Frekuensi genotip ini lebih tinggi dalam kumpulan obes berbanding bukan obes, sejalan dengan kajian sebelum ini yang menunjukkan hubungan antara polimorfisme MCP-1 dan keadaan metabolik berkaitan obesiti. Peranan MCP-1 dalam proses keradangan dan pengumpulan adiposit boleh menjelaskan hubungan ini. MCP-1 terbukti boleh mempengaruhi perkembangan rintangan insulin dan merangsang keradangan tisu adiposa, kedua-duanya adalah faktor penting dalam patofisiologi obesiti.
Rintangan insulin yang berkaitan dengan polimorfisme MCP-1 2518 A/G telah ditunjukkan dalam pesakit obes Jepun dengan T2DM dan dalam kajian kohort pesakit T2DM Jerman.17,18 Namun, dalam kajian tersebut, C-peptide dan paras insulin adalah lebih tinggi dalam kumpulan obes, tetapi HOMA-IR tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan; maka, hubungan antara polimorfisme MCP-1 2518 A/G dan rintangan insulin tidak dapat dibuktikan. Penemuan ini mungkin dipengaruhi oleh faktor seperti umur dan jantina serta bilangan peserta yang berbeza dalam kajian. Oleh itu, kajian kohort besar diperlukan untuk memahami hubungan ini dalam pelbagai kelompok etnik.
MCP-1, yang juga dikenali sebagai CCL2, merupakan kemokin CC penting yang terlibat dalam memanggil monosit dan sel imun lain ke kawasan keradangan dengan mengikat reseptor CCR2.6 Ia dihasilkan oleh pelbagai sel termasuk adiposit, sebagai respon kepada rangsangan keradangan seperti TNF-α dan IL-1β. Dalam obesiti, pengumpulan adiposit yang berlebihan meningkatkan pengeluaran MCP-1, yang menyumbang kepada keradangan kronik dan komplikasi metabolik seperti T2DM dan penyakit kardiovaskular. Selain itu, tahap MCP-1 yang tinggi juga berkaitan dengan rintangan insulin, aterosklerosis, dan komplikasi diabetes.9,10 Polimorfisme dalam gen MCP-1, termasuk varian 2518 A/G, mempunyai hubung kait dengan perbezaan dalam pengeluaran MCP-1 dan kerentanan terhadap keadaan keradangan.
Obesiti dikenali sebagai keadaan keradangan kronik yang rendah dan menjadi faktor risiko bagi pelbagai penyakit. MCP-1 daripada adiposit memainkan peranan penting dalam proses keradangan ini. Satu kajian oleh Kouyama dan Simeoni et al. mengesahkan bahawa polimorfisme MCP-1 2518 A/G berkaitan dengan kepekatan MCP-1 serum yang rendah, namun, kajian ini tidak melakukan pengukuran langsung ke atas kepekatan MCP-1 serum, yang membuatkan hubungan ini sukar didokumentasikan dalam T2DM.17,18 Oleh itu, pengukuran kepekatan MCP-1 seharusnya dipertimbangkan dalam kajian akan datang untuk menjelaskan peranan MCP-1 serum dalam polimorfisme MCP-1 2518 A/G dan obesiti.
Dalam kajian ini, analisis mengenai prevalensi komplikasi diabetes mengikut obesiti menunjukkan bahawa neuropati, retinopati, nefropati, dan penyakit serebrovaskular tidak berbeza antara dua kumpulan; tetapi prevalensi penyakit arteri koronari lebih tinggi dalam kumpulan obes. Menurut kajian oleh Mousaie et al. pada tahun 2022, T1DM dikaitkan dengan obesiti, penyakit kardiovaskular, dan komplikasi diabetes, manakala T2DM lebih banyak berkait dengan obesiti dan penyakit kardiovaskular.19
Akan tetapi, terdapat beberapa batasan dalam kajian ini. Faktor klinikal seperti aktiviti fizikal dan tabiat pemakanan tidak dinilai. Selain itu, pengukuran lain yang berkaitan dengan obesiti termasuk lilitan pinggang dan komposisi badan juga tidak dapat diperoleh kerana sifat kajian yang retrospektif. Ketidakhadiran kumpulan kawalan yang terdiri daripada individu tanpa T2DM merupakan batasan lain. Di samping itu, tidak semua polimorfisme MCP-1 diteliti dalam analisis ini. Oleh itu, kajian prospektif yang memperbaiki faktor-faktor ini perlu dilakukan.
Kesimpulan
Kesimpulannya, kajian ini menunjukkan bahawa alel non-G dari polimorfisme MCP-1 2518 A/G berkait secara signifikan dengan obesiti dalam kalangan pesakit T2DM di Korea. Hipertensi, dislipidemia, serta jantina wanita dianggap sebagai faktor risiko lain untuk obesiti dalam populasi ini. Penemuan ini menyerlahkan hubungan kompleks antara faktor genetik dan metabolik dalam pembentukan obesiti, menggariskan keperluan untuk pendekatan pengurusan obesiti yang lebih dipersonalisasi dalam kalangan pesakit T2DM. Kajian lanjut yang melibatkan pelbagai kelompok etnik diperlukan untuk mengesahkan keputusan kami.
Pernyataan Perkongsian Data
Data mungkin tersedia dari pengarang yang berkenaan atas permintaan yang munasabah.
Pernyataan Etika
Penyertaan bertulis diperoleh daripada semua peserta. Kajian ini telah diluluskan oleh Lembaga Penyelidikan Institusi di Hospital Universiti Chungbuk (IRB No. 2017-10-009-009) dan dijalankan mengikut garis panduan Deklarasi Helsinki.
Pembiayaan
Kerja ini disokong oleh program BK21 Universiti Nasional Chungbuk (2022).
Pendedahan
Pihak penulis tidak melaporkan sebarang konflik kepentingan berkaitan kerja ini.
Rujukan
1. Engin A. Definisi dan prevalensi obesiti serta sindrom metabolik. Adv Exp Med Biol. 2017;960:1–17. doi:10.1007/978-3-319-48382-5_1
2. Yang YS, Jung JH, Son JW. Pasukan pelaksana fakta obesiti Persatuan untuk kajian obesiti Korea. Laporan fakta obesiti di Korea. Trend prevalensi obesiti dan kejadian komorbiditi terkait obesiti yang dikelompokkan mengikut umur dari tahun 2009 hingga 2019. J Obes Metab Syndr. 2021;31(2):169–177. doi:10.7570/jomes22024
3. Bae JH, Han KD, Ko SH, et al. Laporan fakta diabetes di Korea 2021. Diabetes Metab J. 2022;46:417–426. doi:10.4093/dmj.2022.0106
4. Achari AE, Jain SK. Adiponektin, sasaran terapeutik untuk obesiti, diabetes, dan disfungsi endotel. Int J Mol Sci. 2017;18:1321. doi:10.3390/ijms18061321
5. Kawano J, Arora R. Peranan adiponektin dalam obesiti, diabetes, dan penyakit kardiovaskular. J Cardiometabolic Synd. 2009;4:44–49. doi:10.1111/j.1559-4572.2008.00030.x
6. Rollins BJ. Monocyte chemoattractant Protein 1: kemungkinan pengatur pengambilan monosit dalam penyakit keradangan. Mol Med Today. 1996;2:198–204. doi:10.1016/1357-4310(96)88772-7
7. Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: fungsi, pengaturan, dan penyertaan dalam penyakit. Int Immunopharmacol. 2021;101:107598. doi:10.1016/j.intimp.2021.107598
8. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant Protein-1 (MCP-1): panduan umum. J Interferon Cytokine Res. 2009;29:313–326. doi:10.1089/jir.2008.0027
9. Prabhu SD, Frangogiannis NG. Asas biologi untuk pemulihan jantung selepas serangan jantung: dari keradangan kepada fibrosis. Circ Res. 2016;119:91–112. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.303577
10. Georgakis MK, Gill D, Rannikmäe K, et al. Tahap sitokin yang ditentukan secara genetik dan risiko stroke. Circulation. 2019;139:256–268. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035905
11. Huber J, Kiefer FW, Zeyda M, et al. Profil chemokine CC dan reseptor di dalam lemak visceral dan subkutan yang terjejas dalam obesiti manusia. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3215–3221. doi:10.1210/jc.2007-2630
12. Catalán V, Gómez-Ambrosi J, Ramirez B, et al. Sitokin pro-inflamasi dalam obesiti: impak T2DMMellitus dan bypass gastrik. Obes Surg. 2007;17:1464–1474. doi:10.1007/s11695-008-9424-z
13. Younce CW, Azfer A, Kolattukudy PE. Protein induksi MCP-1 (monosit chemoattractant Protein-1), satu protein jari zink yang baru dikenal pasti, mendorong adipogenesis dalam prae-adiposit 3T3-L1 tanpa peroksisom proliferator-aktif reseptor gamma. J Biol Chem. 2009;284:27620–27628. doi:10.1074/jbc.M109.025320
14. Salcedo R, Ponce ML, Young HA, et al. Sel endotel manusia menghasilkan CCR2 dan memberi respons kepada MCP-1: peranan langsung MCP-1 dalam angiogenesis dan kemajuan tumor. Blood. 2000;96:34–40. doi:10.1182/blood.V96.1.34
15. Li L, Ryoo JE, Lee KJ, Choi BC, Baek KH. Variasi genetik dalam penggalak gen MCP-1 berkaitan dengan risiko sindrom ovari polisistik. PLoS One. 2015;10:e0123045. doi:10.1371/journal.pone.0123045
16. Chen W, Cui J, Xiang G, Zhang J, Gao H. Hubungan antara polimorfisme MCP-1-2518 A>G dan kerentanan asma: meta-analisis. Braz J Med Biol Res. 2019;52:e8549. doi:10.1590/1414-431×20198549
17. Kouyama K, Miyake K, Zenibayashi M, et al. Hubungan kepekatan serum MCP-1 dan polimorfisme MCP-1 dengan rintangan insulin dalam individu Jepun dengan ObeseT2DM. Kobe J Med Sci. 2008;53:345–354.
18. Simeoni E, Hoffmann MM, Winkelmann BR, et al. Hubungan antara polimorfisme A-2518G dalam gen monosit chemoattractant Protein-1 dan rintangan insulin serta T2DMMellitus. Diabetologia. 2004;47:1574–1580. doi:10.1007/s00125-004-1494-4
19. Moosaie F, Ghaemi F, Mechanick JI, et al. Obesiti dan komplikasi diabetes: satu kajian dari laporan diabetes kebangsaan yang dihasilkan oleh program pencegahan dan pengawalan diabetes (NPPCD-2021) dan implikasi untuk tindakan pada pelbagai skala. Prim Care Diabetes. 2022;16:422–429. doi:10.1016/j.pcd.2022.03.009