Sekumpulan saintis dari Ludwig Cancer Research telah mencipta satu sistem komputasi penuh yang mengintegrasikan pelbagai analisis molekul dan genetik mengenai tumor serta sasaran molekul khusus T sel. Mereka menggunakan algoritma kecerdasan buatan untuk merancang vaksin kanser yang diperibadikan untuk pesakit.
Reka bentuk, pengesahan, dan penilaian perbandingan sistem komputasi ini, NeoDisc, telah dibincangkan dalam edisi terkini Nature Biotechnology. Penyelidikan ini diketuai oleh Florian Huber dan Michal Bassani-Sternberg dari Cawangan Lausanne Institut Kanser Ludwig.
“NeoDisc memberikan pandangan unik tentang biologi imun tumor dan cara mereka mengelak daripada diserang oleh sel T sitotoksik,” kata Bassani-Sternberg. “Pandangan ini sangat berharga untuk merancang imunoterapi yang diperibadikan. Kami sudah menggunakan sistem ini di Lausanne untuk ujian klinikal vaksin kanser yang diperibadikan dan terapi sel adoptif.”
Banyak jenis kanser mengandungi pelbagai mutasi rawak yang seharusnya menjadikannya lebih mudah dikesan oleh sistem imun. Mutasi ini menghasilkan protein abnormal yang dikenali sebagai peptida, yang biasanya dipersembahkan sebagai antigen untuk mengajak sel T menyerang.
Namun, keanekaragaman “neoantigen” ini menjadi salah satu sebab mengapa respon pesakit terhadap imunoterapi berbeza-beza. Sebaliknya, neoantigen boleh dimanfaatkan untuk membangunkan vaksin dan jenis imunoterapi lain yang disesuaikan untuk setiap tumor pesakit. Usaha ini sedang dijalankan oleh penyelidik di seluruh dunia.
Menentukan neoantigen yang tepat untuk merangsang serangan kuat oleh sel T adalah sangat mencabar. Salah satu cara untuk merancang vaksin dan terapi sel yang diperibadikan adalah dengan mengenal pasti neoantigen yang paling berpotensi untuk mencetuskan reaksi sel T yang hebat.
Proses ini memerlukan analisis berskala besar mengenai mutasi, struktur molekul (HLA molekul) yang mempersembahkan antigen kepada sel T, dan ciri-ciri molekul yang membolehkan pengenalan oleh reseptor sel T. Bassani-Sternberg adalah antara perintis dalam bidang ini, yang terkenal dengan analisis biokimia berskala besar dan komputasi yang dinamakan “immunopeptidomics”.
Pembangunan imunoterapi yang diperibadikan juga dibantu oleh analisis genetik tumor dan sel darah yang mewakili genom sihat pesakit, analisis besar-besaran ekspresi gen, dan juga analisis halus genom peptidime menggunakan spektrometri massa. Namun, sehingga kini, tidak ada teknologi yang mengintegrasikan semua ini dalam satu sistem komputasi untuk meramalkan neoantigen mana yang patut digunakan untuk vaksin.
Selain neoantigen, terdapat juga jenis antigen lain yang boleh disasarkan untuk imunoterapi. Sel kanser juga mengekspresikan protein dari DNA bukan pengkodean, gen yang biasanya hanya diungkapkan semasa perkembangan, serta produk gen abnormal dan antigen virus dalam kes tumor yang disebabkan oleh virus – semua ini boleh memicu serangan imun.
“NeoDisc dapat mengesan semua jenis antigen tumor yang spesifik, termasuk neoantigen, menggunakan algoritma pembelajaran mesin untuk memprioritaskan mana yang paling mungkin memperlihatkan tindak balas sel T. Kami kemudian menggunakan maklumat ini untuk merancang vaksin kanser yang diperibadikan untuk pesakit yang relevan,” kata Huber.
NeoDisc juga mengklasifikasikan antigen yang dikesan dan menghasilkan visualisasi kepelbagaian sel kanser dalam tumor.
“Penting untuk diingat, NeoDisc juga dapat mengesan potensi kecacatan dalam sistem penyampaian antigen, memberi amaran kepada pembangun vaksin tentang mekanisme pengelakan imun dalam tumor yang boleh menjejaskan keberkesanan imunoterapi,” tambah Bassani-Sternberg. “Ini membantu mereka memilih pesakit yang berpotensi mendapat manfaat daripada imunoterapi yang diperibadikan, satu keupayaan yang sangat penting untuk mengoptimumkan penjagaan pesakit.”
Penelitian ini menunjukkan bahawa NeoDisc memberikan pemilihan antigen kanser yang lebih tepat untuk vaksin dan terapi sel adoptif berbanding dengan alat komputasi lain yang digunakan sebelum ini.
Untuk meningkatkan lagi ketepatan NeoDisc, para penyelidik akan terus mengumpulkan data dari pelbagai tumor dan mengintegrasikan algoritma pembelajaran mesin tambahan ke dalam suite perisian ini untuk meningkatkan latihan dan ketepatan ramalannya.
Sumber:
Institut Kanser Ludwig
Rujukan jurnal:
Huber, F., et al. (2024). A comprehensive proteogenomic pipeline for neoantigen discovery to advance personalized cancer immunotherapy. Nature Biotechnology. doi.org/10.1038/s41587-024-02420-y.