Imunoterapi, yang memanfaatkan sistem imun seseorang untuk melawan penyakit, menunjukkan harapan bagi sesetengah pesakit kanser, tetapi tidak semua orang mendapat manfaat. Kajian terkini dari St. Jude Children’s Research Hospital dan rakan-rakan mereka mendapati bahawa dengan mengganggu gen Asxl1 dalam sel T, kepekaan terhadap jenis imunoterapi yang dipanggil penghalang checkpoint imun (immune checkpoint blockade) dapat ditingkatkan, serta kawalan tumor yang lebih baik dalam model sistem. Hasil kajian ini diterbitkan dalam jurnal Science.
Sel-sel imun mempunyai “checkpoint” atau isyarat yang membantu mereka mengetahui bagaimana untuk bertindak balas terhadap sel-sel yang sakit atau patogen. Malangnya, tumor boleh memanipulasi checkpoint ini untuk mematikan sistem imun, membiarkan sel kanser bersembunyi dan terus hidup. Menggunakan penghalang checkpoint imun membantu memulihkan semula kemampuan sistem imun untuk mencari dan menghancurkan sel kanser.
“Kami mendapati bahawa mengganggu gen Asxl1 dalam sel T menghasilkan respons yang lebih baik terhadap penghalang checkpoint imun,” kata Dr. Caitlin Zebley, salah seorang penulis utama kajian tersebut dari St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy.
Namun, sel T yang terdedah kepada terlalu banyak serpihan sel tumor boleh menjadi keletihan dan hilang kemampuan untuk melawan sel kanser. Penyelidik menunjukkan bahawa dengan mengeluarkan Asxl1, keletihan sel T dapat dicegah, membolehkan respons imun jangka panjang.
“Kami menemui bahawa Asxl1 mengawal checkpoint epigenetik yang menguatkan pembezaan terminal sel T ke dalam keadaan keletihan. Apabila sel T melangkaui checkpoint ini, mereka menjadi tidak berguna untuk imunoterapi,” tambah Dr. Ben Youngblood dari St. Jude Department of Immunology.
Penemuan kami mengenai checkpoint molekular ini adalah kemajuan penting dalam bidang ini kerana ia sekarang membolehkan kami memperkukuhkan sel T dengan respons anti-tumor yang tahan lama.
Ben Youngblood, Department of Immunology, St. Jude Children’s Research Hospital
Untuk mencapai penemuan ini, diperlukan kepakaran dalam isyarat sel imun dan imunoterapi, serta sampel dari pesakit yang telah dirawat dengan berjaya menggunakan penghalang checkpoint imun, menunjukkan pentingnya kerjasama dalam penyelidikan saintifik.
“Imunoterapi telah menyelamatkan banyak nyawa. Penemuan hari ini menunjukkan bagaimana epigenetik dapat meningkatkan lagi rawatan berkuasa ini untuk membantu lebih ramai orang,” kata Dr. Peter A. Jones, presiden dan ketua pegawai saintifik Van Andel Institute. “Kami sangat berbesar hati untuk menyokong kerja penting ini, yang menekankan betapa berkuasanya kerjasama ketika kita berganding bahu melawan kanser.”
Memahami kejayaan imunoterapi
Penghalang checkpoint imun telah terbukti sangat berkesan dan kadang-kadang menyembuhkan sebahagian pesakit kanser, dengan penemuan ini membawa kepada Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan pada tahun 2018 untuk James P. Allison dan Tasuku Honjo. Namun, pendekatan ini tidak berfungsi untuk semua pesakit. Oleh itu, Youngblood, Zebley, dan rakan-rakan mereka mengkaji genetik responden untuk memahami apa yang berbeza dalam biologi individu yang merespon penghalang checkpoint imun ini.
“Kami meneliti sekumpulan kecil pesakit dengan sindrom myelodysplastic yang menunjukkan peningkatan ketara dalam kelangsungan hidup selepas rawatan dengan penghalang checkpoint tertentu,” kata Zebley. “Kami mendapati gen ASXL1 telah bermutasi dalam sel T semua pesakit itu dan memutuskan untuk menyelidik lebih lanjut.”
Penyelidik kemudian mengeluarkan gen Asxl1 dari sel T tikus. Mereka mendapati bahawa, semasa penggunaan penghalang checkpoint, sistem imun dalam tikus ini lebih mampu mengawal tumor, dan untuk jangka lebih lama, berbanding dengan tikus yang mempunyai Asxl1 utuh. Penyelidikan lanjut menunjukkan bahawa pemindahan Asxl1 meningkatkan terapi dengan mengekalkan sekumpulan kecil sel T yang terhindar daripada keletihan dan mengekalkan kesan anti-kanser mereka selama lebih dari setahun.
“Kami menunjukkan bahawa penghapusan Asxl1 memberikan sel T potensi terapeutik jangka panjang yang lebih baik, yang boleh menjadi strategi menjanjikan untuk perkembangan imunoterapi berasaskan sel T pada masa hadapan,” kata Zebley.
Source:
St. Jude Children’s Research Hospital
Journal reference:
Kang, T. G., et al. (2024) Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy. Science. doi.org/10.1126/science.adl4492.