Doxycycline Boosts Gut Antibiotic Resistance but Doesn’t Mess with Microbiome Diversity

Penyelidikan baru menunjukkan bahawa penggunaan doxycycline selepas terdedah (doxy-PEP) boleh meningkatkan tahap gen ketahanan dalam usus, tetapi tidak mengubah keseimbangan keseluruhan mikrobiom, yang merupakan langkah penting dalam memahami ketahanan antibiotik dan pencegahan STI.

Kajian: Kesan doxycycline post-exposure prophylaxis terhadap mikrobiome usus dan antimicrobial resistome. Kredit Imej: Kateryna Kon / Shutterstock

Satu kajian terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Nature Medicine menyelidik kesan doxycycline post-exposure prophylaxis (doxy-PEP) terhadap mikrobiome usus dan gen ketahanan antimikrob dalam golongan lelaki yang berhubungan seks dengan lelaki (MSM) dan wanita transgender. Hasilnya menunjukkan penggunaan doxy-PEP meningkatkan kadar dan ekspresi gen ketahanan tetracycline dalam usus, namun tidak mengubah kepelbagaian atau komposisi mikrobiome secara ketara.

Latar Belakang

Doxy-PEP telah terbukti berkesan dalam mencegah jangkitan seksual (STI) yang disebabkan oleh bakteria di kalangan MSM dan wanita transgender. Ia kini termasuk dalam garis panduan Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit (CDC) di A.S. dan dijangka akan dimasukkan dalam garis panduan Persekutuan Kesihatan Sedunia tidak lama lagi. Namun, terdapat kebimbangan tentang kemungkinan doxy-PEP meningkatkan ketahanan antimikrob, terutamanya terhadap Neisseria gonorrhoeae, yang mungkin menyukarkan rawatan dan menggalakkan ketahanan terhadap antibiotik lain. Dengan penyalahgunaan antibiotik yang semakin meningkat, ada kebimbangan bahawa doxy-PEP boleh memilih untuk ketahanan dalam patogen dan organisma komensal. Kajian sebelumnya tentang kesan doxycycline terhadap mikrobiome manusia agak terhad dan lebih kepada penggunaan harian. Kini, dengan teknologi terkini seperti pengurutan DNA dan RNA metatranskriptomik, kita dapat memahami lebih dalam tentang resistome dan aktiviti gen, yang membantu dalam menilai kesan lebih luas daripada doxy-PEP.

Tentang Kajian ini

Kajian DoxyPEP membandingkan doxy-PEP dengan penjagaan biasa di kalangan peserta di klinik HIV dan kesihatan seksual di San Francisco dan Seattle. Peserta yang terlibat adalah dewasa, dilahirkan sebagai lelaki, yang telah disahkan positif HIV atau sedang menjalani profilaksis pra-pendedahan HIV, serta mempunyai STI bakteria seperti gonorea, klamidia, atau sifilis awal. Kajian ini memberikan tumpuan kepada individu dengan penggunaan doxycycline yang tinggi. Peserta dibahagikan secara rawak kepada dua kumpulan; satu menerima doxy-PEP (n = 100) dan satu lagi penjagaan biasa (n = 50). Sampel swab rektum diambil sendiri pada pemulaan dan selepas enam bulan, bersama data demografi dan penggunaan doxycycline.

Proses pengurutan metagenomik melibatkan pengekstrakan asid nukleik dari swab rektum, diikuti dengan pengesanan mikroba dan gen ketahanan menggunakan alat dan aliran kerja dari Chan Zuckerberg Initiative. Berat mikroba dan gen ketahanan dikira, serta pengawalan kontaminan alam sekitar menggunakan kawalan negatif. Analisis statistik menumpukan kepada kepelbagaian resistome, pengagihan kelas ARG, dan perubahan dalam mikrobiome, termasuk ketahanan tetracycline.

Keputusan dan Perbincangan

Pemeriksaan menunjukkan bahawa gen ketahanan tetracycline (ARGs) dikesan dengan ketara di kalangan sampel yang dianalisis, di mana gen ketahanan tetracycline adalah yang paling banyak dalam resistome, menyumbang kepada bahagian besar dari jisim keseluruhan. Proporsi ARG tetracycline meningkat dari 46% kepada 51% dalam analisis DNA (P = 0.023) dan dari 4% kepada 15% dalam analisis RNA (P = 0.0000045) dalam tempoh kajian enam bulan. Walaupun tidak terdapat perbezaan ketara dalam jisim resistome atau kepelbagaian alfa antara kumpulan doxy-PEP dan penjagaan standard, perbezaan komposisi dalam resistome yang diekspresikan dikesan oleh RNA-seq pada bulan keenam (P = 0.018). Proporsi ARG tetracycline didapati meningkat dalam kumpulan doxy-PEP dari masa ke masa, tetapi tidak ada perubahan yang diperhatikan dalam kekayaan ARG.

Selain itu, dos doxycycline yang diambil didapati berkorelasi secara positif dengan kekayaan dan proporsi ARG tetracycline, terutamanya bagi peserta yang mengambil lebih daripada 25 dos. Hanya peserta yang mengambil lebih daripada 25 dos doxycycline menunjukkan peningkatan ketara dalam kekayaan ARG tetracycline. Tiada perbezaan yang signifikan dalam mikrobiome usus atau transkriptomnya antara dua kumpulan pada mana-mana masa, walaupun terdapat kemungkinan pengurangan dalam kelimpahan Chlamydia trachomatis (P = 0.06). Korelasi positif antara ARG tetracycline dan pelbagai genera bakteria meningkat dari masa ke masa, menunjukkan interaksi antara resistome dan mikrobiome semasa penggunaan doxy-PEP.

Kajian ini merupakan kajian yang terbesar mengenai resistome antimikrob doxycycline hingga kini, diperkuat dengan penilaian mendalam, data dos-respons terperinci, dan penggunaan gabungan metagenomik serta meta-transkriptomik. Walau bagaimanapun, kajian ini memiliki batasan kerana ia melibatkan pemilihan peserta yang mempunyai penggunaan doxy-PEP tinggi, yang mungkin mempengaruhi hasil. Terdapat juga kebarangkalian confounding dari peserta dalam kumpulan penjagaan standard yang menerima doxycycline untuk indikasi lain, isu berkualiti dengan sampel yang dikumpul sendiri, tiada maklumat mengenai masa pengambilan doxy-PEP berbanding dengan pengambilan sampel, tumpuan yang hanya pada mikrobiome usus, tempoh susulan yang singkat selama enam bulan, dan ketidakmampuan untuk secara muktamad mengaitkan ARG tetracycline dengan spesies bakteria tertentu disebabkan oleh had dalam pengurutan bacaan pendek.

Kesimpulan

Kesimpulannya, kajian ini mendapati penggunaan doxy-PEP membawa kepada peningkatan dalam ekspresi relatif dan proporsi ARG tetracycline, dengan kesan minimum terhadap ekologi mikrobiome usus. Namun, perbezaan ketara dicatatkan dalam komposisi resistome yang diekspresikan melalui RNA-seq, menunjukkan kesan yang mungkin pada tahap transkripsi. Penemuan ini menunjukkan impak ekologi doxy-PEP pada mikrobiome usus dan resistome antimikrob dalam manusia, menekankan perlunya penyelidikan lanjut dan pemantauan berasaskan populasi bagi mengawasi kemunculan patogen yang tahan.