Nicholas James: Hai, saya Nick James. Senang sekali bisa ngobrol ini sore dengan teman dan kolega lama saya, Gert Attard dari University College London.
Gerhardt Attard: Hai, Nick.
Nicholas James: Pertama-tama, kita akan melihat sedikit data tentang pola perawatan secara global. Ini penting untuk memahami mengapa data ini relevan. Setelah itu, kita akan membahas data actual dan bagaimana sebaiknya kita menggunakannya.
Gerhardt Attard: Ya, terima kasih, Nick. Jadi, ini adalah gambaran tentang pengobatan lini pertama untuk pasien metastatik selama sekitar delapan tahun. Di AS, Jerman, dan mungkin Perancis, sekitar setengah pasien menerima terapi androgen terhadap (ADT) monoterapi. Namun, ini mulai berubah. Saat ini, lebih banyak pasien ditawarkan intensifikasi pengobatan dengan inhibitor jalur androgen-reseptor (ARPI), dan bagi sebagian dari mereka, juga dengan terapi triple menggunakan docetaxel dan ARPI. Memang perlu waktu untuk mengubah praktik ini, dan jelas bahwa uji coba besar yang menunjukkan manfaatnya adalah STAMPEDE dan LATITUDE. Itu kamu presentasikan, Nick, di tahun 2017, kan?
Nicholas James: Betul.
Gerhardt Attard: Data untuk docetaxel sendiri dipresentasikan dua atau tiga tahun sebelumnya. Di UK, perubahan besar terjadi sekitar periode COVID, ketika penggunaan docetaxel turun drastis dan sebagian besar digantikan oleh ARPI, tergantung pada akses pendanaan.
Nicholas James: Hal yang mencolok di sini adalah penggunaan tinggi dari inhibitor androgen-reseptor generasi pertama, seperti bicalutamide. Jika kita berbicara dengan urologi Jepang dan Cina, mereka tampak sangat yakin bahwa obat-obat ini berperilaku berbeda di populasi mereka dibandingkan dengan populasi Eropa atau etnik lainnya. Meskipun tidak ada bukti kuat yang mendukung ini, mereka jelas mendukungnya dengan resep yang ada di layar ini. Seperti yang kamu katakan, menarik untuk melihat apakah ini sudah berubah dengan data tentang Abiraterone dan enzalutamide, seiring dengan penguatan data itu sebagai standar perawatan.
Gerhardt Attard: Ya, tepat sekali. Sekitar satu dekade lalu, Jepang yang banyak menggunakan blokade androgen maksimum. Saya tahu untuk abiraterone, ada risiko toksisitas yang lebih tinggi di Cina, misalnya, jadi ada beberapa perbedaan genetik dalam profil efek samping yang mungkin membuat beberapa ARPI kurang toleransi di daerah tertentu.
Nicholas James: Ya. Saya ingat pertama kali saya memberi presentasi di Jepang setelah enzalutamide disetujui, pertanyaan yang terus menerus saya terima adalah bagaimana mengelola toksisitas yang mengerikan dari enzalutamide. Dan saya menjawab, "Sebetulnya kami tidak melihat hal itu." Saya rasa ini berkaitan dengan BMI rata-rata di Jepang di tahun ’60-an dan ’70-an dibandingkan dengan BMI di UK yang jauh lebih tinggi. Mereka secara efektif memberikan dosis yang lebih tinggi per kg, yang membawa masalah toksisitas yang berbeda dari yang kami alami.
Gerhardt Attard: Jadi, untuk menyimpulkan, kita memiliki beberapa pilihan. Sebagian besar dari kita setuju bahwa untuk penyakit metastatik, kita harus meningkatkan pengobatan dengan ARPI atau agen hormonal generasi baru, dengan memahami adanya perbedaan global dalam penggunaannya. Jadi kita sepakat bahwa ini seharusnya menjadi tulang punggung perawatan sekarang, ADT ditambah ARPI. Kami juga menerima bahwa ada perbedaan geografis dalam penggunaan dan juga penurunan pemanfaatan, yang saya pikir seiring waktu, setidaknya bagi pasien yang sehat dan memenuhi syarat untuk perawatan ini, akan menurun.
Nicholas James: Pasti. Jadi kita bisa melanjutkan ke data yang sebenarnya kami presentasikan, atau lebih tepatnya yang dipresentasikan oleh Emily.
Gerhardt Attard: Ya, sedikit latar belakang. Ada dua pertanyaan penting bagi dokter. Pertama adalah prognostik, dan dalam analisis terakhir kami dari STAMPEDE tahun lalu, kami melaporkan hampir seperempat pasien yang menerima ADT dan abiraterone dalam remisi saat uji coba ditutup dan melanjutkan perawatan selama delapan hingga sembilan tahun. Untuk pasien seperti itu, penambahan docetaxel akan menyebabkan efek samping tanpa manfaat yang jelas. Mengingat hasil yang lebih baik, saya percaya kita jelas memerlukan tes prognostik yang lebih baik.
Kedua, untuk pasien yang memang perlu intensifikasi pengobatan, kami perlu tes prediktif untuk mengidentifikasi apakah tumor tersebut sensitif terhadap docetaxel, dan dalam waktu mendatang, apakah lebih sensitif terhadap perawatan lainnya. Volume metastatik menangkap sebagian informasi prognostik itu, tetapi tidak sepenuhnya, jadi kami telah bekerja selama enam hingga delapan tahun untuk memprofil molekuler tumor dari pasien yang secara langsung diacak dalam uji coba STAMPEDE, guna menjawab pertanyaan prognostik dan prediktif.
Kami memulai kerja ini dengan bekerja sama dengan penyelidik CHAARTED yang menggunakan microarray transkrip genom secara keseluruhan untuk menghasilkan tiga tanda dari pasien yang diacak untuk ADT atau ADT-docetaxel. Totalnya ada 160 pasien dalam analisis ini.
Hasil utamanya adalah manfaat berbeda bagi pasien luminal B dalam fenomena PAM50 basal-luminal, dan ini diulang menggunakan tes spesifik prostat yang disebut PSC. Tidak ada manfaat berbeda untuk aktivitas AR, meskipun itu ditunjukkan. Terdapat hipotesis dari Uji TITAN dan SPARTAN yang menguji apalutamide, menunjukkan bahwa aktivitas AR mengidentifikasi manfaat berbeda dari ARPI. Dan terakhir, Decipher, yang berada di tengah bagan.
Pada saat itu, kami tidak terlalu mengejar ini, tapi kami mencatat bahwa kuartil atas dari tanda Decipher memiliki rasio bahaya yang lebih rendah secara numerik sebesar 0.41 untuk penambahan docetaxel. Menurut saya, analisis ini memastikan bahwa pendekatan ini dapat memberikan informasi yang berguna untuk mayoritas sampel kami. Dan mengingat hanya ada satu kesempatan yang kami miliki dalam hal ini, dan tidak ada yang akan melakukan randomisasi lagi untuk docetaxel atau tanpa docetaxel, kami dengan jelas memprioritaskan, setelah banyak diskusi dalam kelompok pemantauan biologis, tes apa yang akan digunakan, dan ini jelas merupakan opsi teratas karena keandalannya dan juga tingkat keberhasilannya yang tinggi.
Nicholas James: Ya, dan sehubungan dengan statistik itu, salah satu hal kunci yang terus kami ingatkan kepada diri kami adalah bahwa kami tidak bisa sembarangan mencari-cari di antara ratusan tanda dan berkata, "Ah, yang ini terlihat bagus." Agar kami kredibel, kami harus menentukan terlebih dahulu pilihan terbaik kami dan membatasi diri kami pada sejumlah kecil. Seperti yang kamu katakan, ada dua hal yang ingin kami ketahui: dapatkah kami meningkatkan informasi prognostik yang sudah ada dari pekerjaan klinis, tetapi juga sangat penting, dapatkah kami memiliki tes prediktif? Dan perlu dicatat bahwa saya rasa tidak ada tes prediktif di bidang apa pun yang saya tahu yang memungkinkan Anda memilih pasien yang mendapatkan manfaat dari docetaxel atau tidak. Itulah yang membuat apa yang akan kami tunjukkan sangat menarik, mengingat jumlah pasien di STAMPEDE dan ukuran efek yang akan ditunjukkan Gert.
Gerhardt Attard: Jadi, kami memutuskan untuk memulai dengan Uji Abiraterone terlebih dahulu. Seperti yang diketahui, STAMPEDE adalah protokol platform. Masing-masing dari apa yang disebut perbandingan untuk alasan regulasi adalah uji fase tiga yang mandiri. Jadi ada 2.000 pasien dalam Uji Abiraterone, dan di sini kami menganalisis tumor dari sekitar 800 pasien. Kami sebenarnya mulai dengan 1.000. Setelah kami mengecualikan kasus yang tidak memiliki tumor yang cukup, yang bukan biopsi inti prostat, dan di mana tes gagal—dan gagal pada sekitar 10%, yang sangat bagus mengingat ini adalah sampel bersejarah—kami memiliki sekitar 800 pasien dan menunjukkan bahwa Decipher sangat prognostik. Kami membuktikan implementabilitasnya dan, yang terpenting, asosiasi prognostik yang kuat dalam penyakit metastatik, yang sebelumnya belum ditunjukkan dengan cara ini.
Tentu saja, ini bisa bermanfaat untuk mengidentifikasi pasien yang membutuhkan intensifikasi pengobatan yang bersifat metastatik. Dan jika data kami dengan abiraterone pada pasien berisiko tinggi yang terlokalisasi dapat diekstrapolasi atau mulai diperluas ke pasien dengan risiko lebih rendah, saya pikir ada peran bagi tes prognostik seperti Decipher. Pasien STAMPEDE yang berisiko tinggi terlokalisasi memiliki kemungkinan tinggi meninggal akibat kanker prostat jika hanya diobati dengan ADT saja.
Namun, saat bergerak lebih jauh ke kiri, mengurangi risiko, dan mulai merawat pasien dengan risiko lebih rendah, kemungkinan orang tersebut meninggal dari sesuatu selain kanker prostat, bujukan, berubah, jadi risiko meninggal akibat kanker prostat lebih rendah. Jadi manfaat dari pengobatan yang diperkuat menurun, dan inilah yang kami tangkap di grafik ini, di mana merah di atas median, dan hijau di bawah median, dan sangat awal, pasien dengan Decipher tinggi mendapatkan sebagian besar manfaat kel存生 dari abiraterone, jadi itu adalah pasien yang mati dalam waktu 36 bulan.
Tentu saja, mereka adalah kuartil pasien dengan prognosis terburuk. Namun secara keseluruhan, kami melihat manfaat bagi sebagian besar pasien dari penambahan abiraterone, dan populasi STAMPEDE yang dipilih dengan baik. Tapi di area terlokalisasi, ada profil yang berbeda di sana. Relatif sedikit pasien yang meninggal atau mengalami kejadian metastasis dalam 72 bulan pertama, dan kemudian ketika pasien mulai mengembangkan metastasis atau meninggal di kemudian hari. Dan kita dapat melihat sedikit perbedaan antara Decipher tinggi dan rendah, dan semakin kita melampaui titik ini, kami mulai melihat risiko bersaing kematian. Jadi saya rasa kami tidak mengejar ini lebih jauh, setidaknya di risiko tinggi terlokalisasi. Tetapi saya pikir ada nilai untuk tes ini, seperti yang saya katakan, seiring munculnya uji coba lain yang mempelajari ARPI di pasien berisiko lebih rendah.
Nicholas James: Ya, itu sangat menarik. Jadi pada dasarnya, kita tidak bisa mengidentifikasi populasi yang tidak mendapat manfaat, tetapi seperti yang kamu katakan, seiring dengan turunnya risiko kematian akibat kanker prostat hanya karena prognosis keseluruhan yang lebih baik, manfaat absolutmu tereduksi karena hanya kematian dari hal lain—yang diharapkan bisa menjadi hal baik. Jika kamu mati, kamu sudah mati dan tidak ada lagi kebahagiaan tentang itu. Namun dari sudut pandang kami, itu berarti kami telah menjaga kamu tetap hidup dari sisi kanker prostat. Jadi lanjut ke data docetaxel, yang seperti yang akan kita lihat, terlihat berbeda dan karenanya kami pikir ini sangat menarik.
Gerhardt Attard: Jadi sebelumnya, data baru yang kami presentasikan di ESMO, dan di sini, setelah menganalisis 1.000 pasien dalam Uji Abiraterone, kami bergerak ke 1.000 pasien dalam uji coba docetaxel. Ini sebenarnya dua uji coba, docetaxel saja dan docetaxel ditambah zoledronic acid, berbagi kontrol yang sama dan pengacakan dua banding satu, jadi kami memiliki jumlah yang sama yang menerima docetaxel dengan atau tanpa zoledronic acid dibandingkan ADT. Kami menganalisis baik pasien non-metastatik maupun metastatik. Kami menguji PAM50, PSC, dan Decipher sebagai tanda awal kami.
Ini sudah ditentukan sebelumnya dalam rencana analisis statistik kami sebelum inspeksi data. Kalaupun kita meninjaunya dari hierarki kekuatan bukti, mendefinisikan sebelumnya sebelum pengacakan dan menggunakan tes untuk memengaruhi keputusan tersebut adalah tingkat bukti tertinggi yang menunjukkan—jika itu menunjukkan peningkatan kel存生. Saya rasa satu di bawah itu, disebut sebagai level 1B, yang di mata regulator dan pendukung yang berbeda dan yurisdiksi mengambil pandangan yang berbeda.
Namun, itu tentu menjadi poin penting yang Nick sebutkan sebelumnya, bahwa kami tidak berulang kali mencari berbagai tanda yang mungkin. Kami sudah menentukan tiga tanda utama yang menjadi perhatian kami berdasarkan data CHAARTED, jadi kami sudah memvalidasi hipotesis itu sebelumnya. Dan PAM50 serta PSC tidak menunjukkan interaksi pengobatan, tetapi Decipher menunjukkan interaksi yang signifikan secara statistik. Dan bar di sini sangat tinggi untuk signifikansi statistik bagi interaksi biomarker-pengobatan.
Jadi kita fokus pada hasil yang berbeda. Untuk kel存生 di kelompok metastatik, rasio bahaya untuk Decipher tinggi adalah 0.64, dan rasio bahaya untuk Decipher rendah mendekati 1, dengan nilai p interaksi biomarker-pengobatan sebesar 0.039.
Saya akan cepat menjelaskan pembagian berdasarkan volume tinggi dan rendah, dan kemudian kami bisa mendiskusikan implikasinya, Nick. Ini bersifat eksploratif karena kami tidak dioptimalkan untuk mempelajari interaksi pengobatan biomarker dalam subkelompok. Tetapi ini adalah pertanyaan penting di mana kami pertama kali menunjukkan ini kepada para peneliti kami, semua termasuk kami setuju bahwa, oke, ini hanya volume? Kami sudah mengetahui dari distribusi skor Decipher bahwa tidak ada perbedaan antara volume tinggi dan rendah. Jadi itu tidak mungkin menjelaskan hasil utama kami.
Dan ya, ini dikonfirmasi oleh konsistensi efek yang kami amati di volume rendah yang ditunjukkan di sini, rasio bahaya 0.53 pada Decipher tinggi dibandingkan 0.78 di rendah, dan kemudian di volume tinggi—dan itu berdasarkan pasien CT atau pemindaian tulang—Decipher tinggi, rasio bahaya 0.72 dan di rasio bahaya rendah adalah 1. Dengan demikian, anda melihat konsistensi efek di kedua volume tinggi dan rendah.
Mendukung penggunaan tes ini di seluruh pasien metastatik, belum terbagi berdasarkan volume penyakit. Jadi secara efektif, tanda Decipher tinggi mengidentifikasi pasien dengan prognosis buruk pada ADT dan ARPI, yang saya pikir dapat diekstrapolasikan kepada ARPI lainnya, meskipun kami akan melihat data dari uji coba seperti ENZAMET yang mempelajari asosiasi prognostik di sana, dan kemudian klasifikasi yang sama mengidentifikasi tumor yang sensitif terhadap docetaxel. Kami mengatakan bahwa tidak ada ketidakseragaman klinis yang signifikan dari efek dengan ARPI. Jadi setelah banyak diskusi sebagai kelompok, kami sepakat bahwa ini memberikan biomarker rasional untuk pemilihan pasien untuk ADT, ARPI, dan docetaxel.
Nicholas James: Ya, dan seperti yang kamu katakan, kami sangat mempertimbangkan kata-kata dari poin kelima sebelum Emily menyajikannya. Emily Grist, rekan peneliti yang mempresentasikannya. Dan saya rasa ini adalah poin yang sangat penting, karena saat ini, orang-orang memutuskan apakah akan memberikan docetaxel sebagai bagian dari terapi triple sebagian berdasarkan insting—"Ini tampaknya pasien muda dengan penyakit parah"—sebagian karena mereka percaya pada datanya, dan ada sekelompok orang yang tidak percaya datanya dan merasa tidak seharusnya memberikan docetaxel kepada pasien ini. Tetapi ini memberikan cara independen, ortogonal untuk mengidentifikasi orang-orang yang kemungkinan besar akan sensitif terhadap docetaxel, dan juga yang sangat penting, mereka yang tidak mungkin mendapatkan manfaat dari docetaxel. Jadi akan ada pasien dengan volume tinggi yang tidak akan mendapat manfaat dari docetaxel dan tidak seharusnya diobati dengan itu.
Dan jadi saya rasa ini memberikan data yang sangat baik, dan ya, kamu benar, cara terbaik untuk melakukan itu adalah melakukan uji coba lebih lanjut di mana kami menggunakan tes untuk mengidentifikasi pengobatan atau tidak. Tetapi paling tidak, uji coba itu akan memakan waktu satu dekade. Dan di antara waktu itu, kita harus membuat keputusan dengan cara atau lainnya. Dan menurut saya ini, sepertinya cara yang lebih baik untuk membuat keputusan dibandingkan dengan apa yang biasanya dipakai orang saat ini, yang sebagian besar adalah berdasarkan volume, menurut saya. Namun saya sangat tertarik dengan pendapatmu—kamu lebih skeptis terhadap docetaxel daripada saya.
Gerhardt Attard: Ya, meskipun saya skeptis terhadap docetaxel karena kami tidak memiliki data acak untuk docetaxel, saya masih berada di klinik dengan pasien yang memiliki penyakit berisiko tinggi, seperti yang kamu katakan, yang mungkin muda یا mungkin tua, tetapi lebih mungkin muda bisa mentolerir pengobatan dengan baik. Dan mereka berkata, "Beri saya semuanya." Jadi saya melakukan percakapan tentang terapi triple. Kami membahas kualitas hidup, tetapi beberapa pasien berkata, "Beri saya semua yang ada." Oleh karena itu, saya memang menggunakan docetaxel dan saya rasa itu tantangan yang akan kami hadapi dengan randomisasi sekarang.
Dan saya pikir pasien kunci yang ingin kami pahami dan pasien yang diacak mungkin akan dikecualikan karena dokter atau pasien tidak merasa nyaman dengan langkah randomisasi itu. Jadi, kami perlu mengingat hal itu, dan ada cara untuk mengontrol hal itu dalam desain uji coba kami. Namun, ada kemungkinan tinggi bahwa segmen penting dari populasi kami akan diabaikan dalam uji coba acak kini.
Nicholas James: Benar sekali. Dan saya pikir yang lain adalah biaya. Saya tidak tahu berapa biaya tes ini, dan saya rasa biayanya bergantung pada sistem kesehatan juga, tetapi biaya docetaxel sudah cukup jelas, dan apapun biaya obatnya, ada juga biaya untuk waktu infus, satu dari enam pasien akan mengalami sepsis neutropenik—itu sangat mungkin terjadi. Sebagian besar pasien akan mengalami efek samping. Jadi untuk mengobati pasien yang tidak menunjukkan manfaat berdasarkan tes, yang pasti tidak akan mahal dibandingkan dengan biaya pengobatan, sepertinya sangat masuk akal untuk melakukan tes ini. Harus saya katakan juga, saya tidak memiliki kepentingan finansial langsung terhadap tes itu, dan saya mengatakan semua ini.
Jadi ya, saya rasa ini adalah data yang sangat menarik. Kami jelas memberikan pandangan pribadi kami tentang ini, tetapi angka 0.5 di sini kami pertimbangkan dengan banyak pemikiran. Akan sangat menarik untuk melihat bagaimana hasil ini diterima di komunitas yang lebih luas.
Gerhardt Attard: Sepakat. Terima kasih, Nick. Terima kasih telah memberikan kesempatan untuk membahas ini. Kami sudah berdiskusi banyak sebelumnya, dan sekarang saatnya untuk membagikannya lebih luas. Sebagai penutup, kami mengingatkan untuk menyampaikan disclaimer keuangan atau pengungkapan kepentingan. Saya bekerja di UCL yang mensponsori STAMPEDE, dan oleh karena itu bisa mendapatkan keuntungan secara komersial dari data STAMPEDE melalui kepemilikan komersial tes itu oleh Veracyte.
Nicholas James: Terima kasih untuk itu. Menurut saya penting untuk menyampaikan hal itu. Senang bisa berbincang tentang karya ini, dan tentunya kami berdua sangat terlibat baik secara emosional maupun intelektual, jika bukan finansial. Tentu menjadi menarik untuk mendengar reaksi terhadap ini. Silakan beri umpan balik kepada salah satu dari kami jika Anda memerlukan informasi lebih lanjut.
Gerhardt Attard: Tentu saja!
