Pernahkah anda membayangkan memiliki sejarah kanser payudara dalam keluarga anda dan ingin tahu apa risiko peribadi anda? Anda melawat doktor dan mereka syorkan untuk menjalani ujian genetik bagi melihat sama ada anda mempunyai variasi genetik yang dapat meningkatkan risiko kanser payudara anda. Setelah menunggu beberapa minggu dengan penuh debar, keputusan akhirnya tiba. Malangnya, hasilnya menunjukkan bahawa variasi gen BRCA 1 dan 2 anda adalah… “makna klinikal yang tidak jelas.”
Melissa Cline, seorang penyelidik dari UC Santa Cruz Genomics Institute dan pengurus program untuk platform BRCA Exchange yang mengumpul data mengenai variasi gen BRCA 1 dan 2, mendengar cerita seperti ini dengan kerap. Menurut repositori NIH ClinVar, terdapat hampir 34,000 variasi gen BRCA yang telah dilaporkan dalam ujian klinikal, dan lebih dari sepertiga daripada variasi ini mempunyai makna klinikal yang tidak jelas. Ini bermakna kita tidak tahu sama ada variasi tersebut meningkatkan risiko seseorang untuk menghidap kanser payudara.
“Saya kerap menerima emel dari wanita yang baru tahu mereka mempunyai variasi tanpa makna yang jelas, dan mereka sangat risau serta ingin tahu apa yang boleh saya katakan mengenai variasi mereka,” kata Cline.
Sebelum ini, Cline tidak dapat memberikan banyak maklumat, tetapi kini, dia dan pasukannya sedang melancarkan ciri baru yang berkuasa di BRCA Exchange yang akan memudahkan penilaian risiko. Bersama dengan konsortium ENIGMA, mereka menyediakan “penugasan kod bukti sementara,” analisis yang dihasilkan secara komputer yang membantu pakar menentukan sama ada variasi tertentu berpotensi berbahaya untuk ribuan variasi yang belum diklasifikasikan.
Walaupun analisis ini akan bersifat “sementara” sehingga mereka diperiksa oleh Panel Pakar Kuration Variasi ClinGen ENIGMA (VCEPs), bukti yang diberikan sudah disemak oleh pengurus VCEP dan pembangun BRCA Exchange, dan kemungkinan besar tidak akan diubah setelah semakan. Ini bermakna para klinisi boleh menggunakan banyak pelantikan ini sebagai panduan ketika membantu pesakit mereka membuat keputusan mengenai penjagaan pencegahan.
Cline sendiri adalah seorang “previvor,” istilah yang digunakan untuk orang yang mempunyai risiko genetik tinggi untuk kanser payudara tetapi belum menunjukkan gejala. Mengetahui risiko tersebut membolehkannya mengambil langkah berjaga-jaga seperti menjadualkan mamogram dengan lebih kerap dan memberi lebih banyak kuasa ke atas kesihatannya. Dia sangat teruja bahawa BRCA Exchange kini dapat berkongsi data sementara yang memberikan lebih banyak orang yang sebelum ini tidak pasti mengenai tahap risiko mereka.
Kod bukti baru mengikut garis panduan ketat
BRCA Exchange dapat melancarkan data sementara ini kerana klinik VCEP ClinGen untuk Konsortium ENIGMA baru sahaja menerbitkan standard kuration variasinya pada bulan Ogos. Standard ini berdasarkan kepada garis panduan umum dari American College of Medical Genetics dan Association for Molecular Pathology, yang digunakan untuk mengklasifikasikan variasi gen sebagai Benign, Likely Benign, Pathogenic, atau Likely Pathogenic.
Cline, yang merupakan anggota ENIGMA VCEP, mengakui bahawa salah satu cabaran dalam menganalisis variasi BRCA yang tidak bermakna ialah garis panduan tersebut sangat kompleks dan sukar untuk diaplikasikan. “Kami mula terlibat dalam projek ini kerana peraturan untuk menilai variasi tidak mudah untuk digunakan secara manual. Bahkan para biokurator sendiri menghadapi kesukaran,” katanya.
Kerumitan standard ini menjadikannya calon terbaik untuk analisis komputer, yang secara sistematik akan terus mengaplikasikannya bagi setiap variasi dalam pangkalan datanya. Cline dan pasukannya kini sedang melancarkan kod bukti yang dikira mengikut peraturan baru. Kod bukti ini terbahagi kepada yang menyokong sama ada klasifikasi benign (ditandakan B) atau pathogenic (ditandakan P), serta peringkat kekuatan bukti itu dari “sangat kuat” hingga “menyokong.”
Kod ini terbahagi kepada beberapa kategori, yang masing-masing memberikan bukti yang berbeza mengenai kemungkinan variasi tersebut adalah patogenik. Baru-baru ini, pasukan ini telah mengeluarkan kod bukti untuk kategori bukti “kepelbagaian populasi.” Semakin kerap variasi muncul dalam populasi manusia, semakin besar kemungkinan ia benign. Cline meramalkan bahawa bukti kepelbagaian populasi sahaja cukup kuat untuk menolak kemungkinan risiko kanser payudara bagi hampir 3,000 variasi BRCA.
Tahun ini, pasukan BRCA merancang untuk menggabungkan kod bukti kepelbagaian populasi dengan kod bukti sementara untuk variasi nul dan ramalan komputasi. Kod ini menganalisis bukti genetik untuk melihat sama ada variasi menyebabkan kehilangan fungsi, yang menjadikannya kemungkinan patogenik; atau sebaliknya, jika variasi tersebut jatuh dalam kelas variasi yang tidak mengganggu fungsi dan jarang patogenik, menunjukkan variasi itu mungkin benign. Gabungan bukti kepelbagaian populasi, nul, dan ramalan dijangka membawa kejelasan kepada puluhan ribu variasi.
Walaupun orang dari pelbagai latar belakang akan mendapat manfaat daripada kejelasan yang dibawa oleh penilaian ini, kesan pengurangan variasi yang tidak bermakna akan dirasai paling kuat di kalangan populasi yang bukan keturunan Eropah. Ini disebabkan ketidaksamaan sejarah dalam penglibatan dalam penyelidikan dan akses kepada ujian serta rawatan, menjadikannya variasi yang lebih umum dalam populasi bukan putih kurang dikaji, menyebabkan peratusan yang lebih tinggi “variasi tanpa makna klinikal” dalam kalangan populasi keturunan bukan Eropah. Kejadian ini seterusnya bermakna banyak individu dari keturunan bukan Eropah mempunyai pilihan yang lebih terhad untuk memahami dan mengurus risiko kanser yang diwarisi.
“Satu kemungkinan menarik ialah bahawa kerja ini akan mendorong kuration variasi oleh makmal di kawasan dunia yang tidak mempunyai populasi majoriti putih,” kata Cline. “Hingga kini, orang-orang dengan keturunan Afrika, Asia, dan Hispanik mempunyai kadar variasi tanpa makna yang tinggi kerana ketidakadilan sejarah dalam penyelidikan, dan saya sangat berharap kerja kami ini dapat membantu mengurangkan ketidakadilan tersebut.”
Untuk memperluas jangkauan penilaian variasi, data BRCA kini turut tersedia di hub trek baru BRCA Exchange yang dihoskan oleh UCSC Genome Browser. Hub ini menyediakan semua variasi dan pelantikan kod sementara dalam konteks genom, dengan antara muka pengguna yang sudah biasa digunakan oleh ramai saintis. Cline berharap hub ini akan membantu mempercepatkan penyelidikan lebih lanjut mengenai variasi BRCA, serta penggunaan kod bukti oleh klinisi dan penasihat genetik.
“Kami menjangkakan bahawa data dari BRCA Exchange ini akan digunakan oleh makmal rujukan klinikal untuk membantu mengkurasi variasi BRCA baru yang mereka jumpai dalam pesakit mereka,” kata Cline. “Ini akan membawa impak besar dan memberikan banyak orang ketenangan fikiran.”
Kerja yang diterangkan dalam artikel ini dibiayai sebahagiannya oleh geran dari Basser Foundation dan National Cancer Institute.
